人体肠道存在两类功能迥异但同等重要的特殊白细胞——巨噬细胞。促炎巨噬细胞负责对抗微生物感染，而抗炎巨噬细胞则负责修复受损组织。在克罗恩病（炎症性肠病的一种）中，这两类巨噬细胞的失衡会导致慢性肠道炎症，损伤肠壁并引发疼痛等症状。
加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员开发了一种新方法，将人工智能（AI）与先进分子生物学技术相结合，用以解析巨噬细胞分化为促炎或抗炎类型的关键机制。该研究同时破解了关于NOD2基因作用的长期谜题——NOD2于2001年被发现，是首个被证实会显著增加克罗恩病风险的基因。
研究团队运用强大的机器学习工具，分析了数千份炎症性肠病患者结肠组织与健康结肠组织的巨噬细胞基因表达模式，成功识别出由53个基因组成的巨噬细胞特征谱，可精准区分促炎性与组织修复型巨噬细胞。其中某个基因编码的蛋白质名为吉尔丁（girdin）。进一步分析表明，在抗炎巨噬细胞中，NOD2蛋白的特定区域会与吉尔丁结合，从而抑制过度炎症、清除有害微生物并修复炎症性肠病造成的组织损伤。然而，克罗恩病最常见的NOD2基因突变会删除吉尔丁原本结合的基因片段，导致促炎与抗炎巨噬细胞的危险失衡。
“NOD2如同人体的感染监测系统，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授普拉迪普塔·戈什医学博士表示，“当与吉尔丁结合时，它能侦测入侵病原体并通过快速中和维持肠道免疫平衡。失去这种协作关系，NOD2监测系统将彻底崩溃。”
研究人员通过对比缺乏吉尔丁蛋白的克罗恩病小鼠模型与吉尔丁完整的小鼠模型，验证了NOD2与吉尔丁相互作用的重要性。结果显示，缺失吉尔丁的小鼠出现肠道菌群失衡和小肠炎症，常因脓毒症死亡——这种免疫系统对感染产生过度反应的疾病会导致全身性炎症及重要器官损伤。
“肠道如同战场，巨噬细胞则是维和者，”共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院助理项目科学家加加南·D·卡特卡尔博士指出，“AI首次让我们清晰界定并追踪两支对立阵营的关键角色。”
通过融合AI驱动的分类技术、机制生化分析与小鼠模型，本研究解决了克罗恩病领域持续时间最长的学术争议。研究发现不仅阐明了关键基因突变如何驱动疾病发展，还可能推动旨在恢复吉尔丁与NOD2相互作用的新型疗法研发。
参考文献： Katkar GD, Anandachar MS, Ibeawuchi SRC 等. 特异性结肠炎相关巨噬细胞驱动NOD2依赖性细菌感知与肠道稳态. 《临床研究杂志》. 2025. doi: 10.1172/JCI190851
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