Newswise — 最新发表在《自然心血管研究》的研究揭示，心力衰竭与心房颤动共享潜在的遗传和分子机制，表明这两种心血管疾病可能比先前认为的更具关联性。
两种常共存的严重心脏疾病
心力衰竭发生于心肌受损时，心脏无法泵出足够的富氧血液以满足身体需求。心力衰竭通常通过评估心脏下腔室（即心室）来诊断，心室提供主要的泵血动力。
心房颤动是一种起源于心脏上腔室（即心房）的心律失常——不规则心跳。在心房颤动期间，心跳过快，导致流向身体的血液减少，并增加血栓或中风风险。
流行病学家观察到，这两种疾病并非相互独立：心力衰竭患者患心房颤动的概率显著更高，反之亦然。同时患有两种疾病的患者预后往往更差。
“这两种极为常见且重要的疾病——每年造成大量发病率、死亡率及数百亿美元医疗成本——其交叉点曾被称作‘心脏病学中的流行病’，但我们的认知一直非常有限，”芝加哥大学医学中心儿科心脏病学家兼病理学家、资深作者伊万·莫斯科维茨(Ivan Moskowitz)博士表示。
揭示TBX5作为关键遗传调节因子
这项新研究基于莫斯科维茨及其合作者2024年发表的前期研究。该研究始于前实验室成员通过“上调”小鼠心脏中与人类心力衰竭相关基因而创建的小鼠模型。
“我们本期望获得心力衰竭模型，却意外得到了心房颤动模型，”莫斯科维茨说，“这一观察将我们引向正确方向。”
研究焦点集中于名为TBX5的基因。TBX5是一种转录调节因子——细胞核中控制基因在特定时间开关的蛋白质。当心房中TBX5水平降低时，会破坏维持稳定心律所需的正常基因表达。
研究人员聚焦转录反应，比较了不同类型的心力衰竭和心房颤动小鼠模型，发现通过移除心房TBX5创建的心房颤动模型，其基因表达变化与心力衰竭中观察到的几乎完全相同。
“这让我们意识到TBX5减少可能在心力衰竭中起重要作用，”莫斯科维茨说，“因此我们分析了人类基因表达数据，果然发现心力衰竭患者的心房中TBX5显著下调，而心室中则未受影响。”
这一发现揭示了机制关联：在心力衰竭背景下，心房中TBX5减少可能促进心房颤动的发展。
跨细胞类型的协调遗传反应
进一步分析显示，在心力衰竭和TBX5缺陷型心房颤动模型中，超过100种其他转录因子（调控基因表达的蛋白质）均发生改变。几乎所有关键转录因子在两种疾病中的变化方向一致。
“观察到这些相关性表明，从心房视角看，两种疾病中的病理过程本质相同，”莫斯科维茨表示。
通过单细胞分析，研究团队确定了参与疾病机制的心房人类细胞类型。心肌细胞（心脏肌肉细胞）和成纤维细胞（形成结缔组织的细胞）均表现出疾病相关基因变化，提示病理性反应涉及多种细胞间的相互通讯。
重新定义心房颤动为心房心力衰竭
研究者令人瞩目的是，结果应推动对心房颤动理解的根本转变。心房颤动中观察到的心律失常可能是潜在心房肌肉功能障碍的症状，类似于心力衰竭中的心室功能障碍。
“转录因子的协调变化使我们得出结论：心房颤动并非与心力衰竭截然不同的疾病；它只是我们所谓的‘心房心力衰竭’，其表现之一便是心房颤动，”莫斯科维茨解释道，“与其视作心房心律失常，不如将其理解为类似心力衰竭中心室细胞病变的心房肌病。”
解锁未来治疗新途径
这一新视角可能对心血管疾病治疗产生重大影响。当前心房颤动疗法聚焦于控制心脏电节律，常通过靶向调控电信号的离子通道实现。莫斯科维茨建议更广泛的策略：“我们或许能向上游推进。与其直接药物干预离子通道，不如更多关注心房对压力的反应，就像我们对心力衰竭中心室的处理方式。将心房颤动类比心力衰竭可能是全新治疗途径。”
芝加哥大学医学中心研究人员正持续分析这些遗传和分子通路。他们已识别出心肌细胞中TBX5“下调”时表达紊乱的多个信号基因，并致力于研究补充这些信号能否预防心房颤动发生。这种洞见与基础生物学的结合是转化医学进步的核心驱动力。
“这一交叉点是深入理解心房颤动及其治疗的沃土，”莫斯科维茨表示，“我们很兴奋，因为本研究为未来探索提供了众多候选方向。我们希望这项工作能应用于新思维和干预措施，最终实现治愈。”
《TBX5依赖性基因调控网络降低连接心房颤动与心力衰竭》于2026年2月发表于《自然心血管研究》。合著者包括Sonja Lazarevic、Carlos Perez-Cerventes、Zhezhen Wang、Kaitlyn M. Shen、Margaret Gadek、Junhua Xiao、Naoko Yamaguchi、Johnathon M. Hall、Yildiz Koca、Douglas J. Chapski、Manuel Rosa-Garrido、Marcello Rubino、Rangarajan D. Nadadur、Timothy A. McKinsey、Thomas M. Vondriska、Alexander J. Ruthenburg、Sebastian Pott、David S. Park和Ivan P. Moskowitz。
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