现代医学显著延长了人类寿命并提升了生活质量。尽管许多治疗方法看似奇迹，实则源于漫长而严谨的研究过程。药物发现作为其中关键环节，往往耗时漫长、成本高昂且充满复杂挑战，需经历大量试错实验。研究人员通常通过原子级三维蛋白成像，确定潜在药物分子的结合位点，进而设计能锁定蛋白并调控其行为的药物。这过程如同在缺少参考图的情况下拼接拼图，且存在大量不匹配的碎片。然而，当治疗分子与临床靶点成功匹配时，便能产生改变生命的疗效。
为加速这一核心流程并降低成本，美国能源部下属布鲁克海文国家实验室的国家同步辐射光源II（NSLS-II）正试点整合基于片段的药物设计（Fragment-Based Drug Design, FBDD）技术。该技术借助大分子X射线晶体学（MX），能快速经济地识别安全有效的候选药物。团队正与合作方共同构建全美首个公开可用的药物筛选资源库，旨在提升药物研发效率。
什么是基于片段的药物设计？
寻找新药时，科学家需筛选能结合疾病相关蛋白靶点的候选分子。传统方法依赖测试数千甚至数百万种复杂药物分子库，维护和检测成本高昂。近年兴起的FBDD技术提供了创新替代方案：它从微小化学片段（约100-300道尔顿，道尔顿为碳-12原子质量的1/12）入手，而非使用大型分子（通常≥500道尔顿）。这些结构简单的片段使科学家能更彻底探索化学可能性——即使小型片段库也能覆盖广阔化学空间，常揭示大型分子可能遗漏的新型结合方式。片段初始结合力虽弱，但效率极高，其微小尺寸便于逐步优化为强效、高选择性药物候选物。此类蛋白-片段复合物为设计改良药物提供了理想起点，保留充分的靶向定制空间。
"片段筛选不仅因其精准识别有效分子而受重视，更因其能高效优化为强效药物，"NSLS-II高自动化大分子晶体学（AMX）光束线科学家戴尔·克雷特勒指出，"当与MX等强大结构工具结合时，基于片段的发现不仅能定位优质起点，还能详细解析片段与蛋白靶点的相互作用。"克雷特勒正主导该早期项目，团队包括石溪大学药理学教授马库斯·塞利格、博士后研究员凯伦·米克斯及擅长自动化与机器人的光束线科学家埃德温·拉佐。
几乎自主运行的实验
团队正通过整合机器人、自动化与人工智能技术，消除样本处理和蛋白晶体采集中的手动环节。他们还计划构建自动更新的样本追踪数据库，使数据归档和AI模型训练更高效。"大分子X射线晶体学（MX）并非始终如今天般成熟自动化，"拉佐表示，"凭借可靠稳健的自动化流程产出高质量数据，成功筛选候选化合物的概率大幅提升，同时节约时间与成本。NSLS-II正成为美国首批构建此类工具与专长的设施之一。"
技术实证应用
随着X射线晶体学FBDD技术在NSLS-II落地，光束线团队已开始与外部研究组合作解决实际问题。一项近期合作实验中，包括克雷特勒在内的多机构团队在《自然·通讯》发表研究，确认血小板生成相关酶——胆绿素IXβ还原酶（BLVRB）为提升血小板产量的潜在靶点。团队通过计算机建模设计并合成了选择性阻断BLVRB的小分子。核磁共振波谱和MX等互补技术证实，两类分子能精准嵌入酶的活性位点。AMX光束线采集的BLVRB晶体衍射数据，为构建详细分子模型提供了关键依据。这一发现使团队能以新机制测试促进血小板生成的化合物。
"开发应对化疗导致血小板减少的策略至关重要，"石溪大学医院血液肿瘤科医生兼医学教授瓦迪·巴胡指出，"目前尚无FDA批准药物治疗此类血小板减少症。当血小板计数过低时，癌症患者常需中断或调整治疗。我们很荣幸参与此类临床相关研究。"尽管该研究未采用片段筛选，但已触发后续FBDD实验——通过微小结构线索替代大规模分子测试，更快定位优质候选药物。
FBDD另一应用场景在于：当研究人员已证实某化合物与靶点选择性结合并产生预期生物效应，但该化合物生物利用度不佳时，需重新寻找替代品。片段筛选可提供全新化学起点，科学家能在保持特异性和生物效应的前提下，优化其生物利用度。若某系列实现靶点特异性，研究者极可能以此为基础开发更优化合物。
"我们正探索此类工作，计划针对提供的BLVRB靶点，识别更多可用起始化合物，"克雷特勒表示，"这是极具前景的项目。药物发现成功率本就偏低，尤其对小型企业而言，FBDD方法能有效推进进程并提高成功概率。"
布鲁克海文国家实验室由美国能源部科学办公室支持。该办公室是美国物理科学基础研究的最大资助方，致力于应对时代最紧迫挑战。更多资讯请访问science.energy.gov。
【全文结束】
