小鼠组织免疫荧光图像，显示GPX4(红色细胞)、NRAS(绿色细胞)和NRAS/GPX4(黄色细胞)。图片来源：Mariantonietta D'Ambrosio，英国医学研究理事会医学科学实验室。
一组新药物利用了"僵尸样"(即衰老)细胞中最近发现的弱点，这可能带来癌症和年龄相关疾病的新治疗方法。英国医学研究理事会医学科学实验室(LMS)和伦敦帝国理工学院的研究表明，衰老细胞处于一种微妙的平衡状态：它们体内高水平的铁和其他有害物质本应导致细胞死亡，但它们通过过度产生一种保护性蛋白来抵消这种风险，从而避免死亡。
这些发现已发表在《自然·细胞生物学》期刊上。
靶向这一防御机制可以去除它们的保护盾，可用于治疗包括癌症在内的与衰老相关的疾病。这种方法可以补充现有治疗方法，为癌症患者带来急需的改善。
癌症是由于细胞不受控制地分裂而生长的。但在大多数肿瘤中，有一部分细胞根本不分裂：即衰老细胞。化疗通常会增加肿瘤中衰老细胞的比例，因为它旨在抑制快速增殖，但尽管这些细胞不会直接增加肿瘤的大小，它们却以自己的方式造成严重破坏。
衰老细胞也是纤维化等衰老状况的一个决定性特征，它们通过分泌增加增殖、癌症扩散和不良免疫系统活动的分子来影响邻近细胞。因此，人们对开发直接靶向并杀死衰老细胞的药物(用于癌症及其他疾病)的兴趣日益增加。
LMS的博士后研究员Mariantonietta D'Ambrosio是这项研究的主要作者，该研究揭示了一种在癌症中杀死衰老细胞的新方法。
Mariantonietta解释说："长期以来，衰老一直被认为是有益的，因为衰老细胞不会增殖，而增殖是癌症的核心特征。常规化疗会诱导衰老，阻止癌细胞增殖，因此肿瘤不会变大。"
"但随着时间推移，你也看到了衰老细胞的负面影响，因为它们分泌大量影响邻近细胞的因子，甚至诱导更多的增殖、转移，并招募免疫系统的有害部分，这些会引发肿瘤更具侵袭性。因此，我们试图找到一些能够杀死衰老细胞的药物。"
测试10,000种可能的药物
研究人员在寻找可能杀死衰老细胞的新药物时进行了广泛筛选。他们与帝国理工学院药物化学系的同事合作，决定研究一类通常被称为"共价化合物"的抑制剂。
这些化合物可以与靶点形成共价键，可能导致先前被认为不可药物化的蛋白质被抑制。他们将10,000种不同的共价化合物分别引入衰老细胞和正常细胞，寻找那些优先杀死衰老细胞的化合物，并将这类药物归类为"衰老细胞裂解剂"。
他们将结果缩小到四种有前景的化合物，并发现其中三种影响一种特定蛋白质：GPX4。GPX4在细胞中具有保护作用，帮助防止铁死亡——一种与高浓度铁和破坏性"活性氧物质"相关的细胞死亡类型。铁死亡最近才被揭示为衰老细胞的潜在弱点。
Mariantonietta说："最近的论文已经显示了衰老细胞对铁死亡的这种倾向，但这是一个新的衰老脆弱性。这为我们提供了一个可以利用的机会。因此，现在有研究正在寻找通过铁死亡杀死细胞的衰老细胞裂解药物。"
为了保护自己免受高水平铁和其他导致铁死亡的物质的伤害，衰老细胞具有高水平的GPX4。
这就像提前服用止痛药以便能继续在脚踝受伤的情况下跑步；损伤和危险仍然存在，但立即的风险被规避了。移除止痛药会使疼痛难以忍受。同样，阻断GPX4的活性——正如筛选过程中发现的药物所做的那样——会移除保护盾，使致命的铁死亡不可避免。
三种癌症模型中改善的结果
研究团队在三种不同的癌症小鼠模型中测试了他们的药物，每种情况下都因衰老细胞死亡而获得了改善的结果。将这种方法转化为患者治疗可能对癌症治疗是一个巨大的助力。
"在小鼠模型中，我们看到这些药物减小了肿瘤大小并提高了生存率。现在我们需要了解它们对免疫系统的影响。这种改善是否也唤醒了免疫系统的'良好一面'(T细胞、自然杀伤细胞)，帮助杀死肿瘤？"LMS衰老研究组组长、资深作者Jesus Gil教授说。
"一旦我们了解更多，下一步就是了解哪些癌细胞类型或特定患者可能对这种治疗有更好的反应。例如，如果一位接受化疗的患者过度表达GPX4，那么你可以将这种方法与现有药物结合使用以提高疗效。"
这种方法为癌症治疗提供了一个急需的新视角，将衰老细胞确定为一个未被充分利用的靶点。Mariantonietta表示，它有潜力改变治疗方式。"靶向衰老是癌症治疗的巨大机遇，最终它可以作为化疗和免疫治疗的辅助角色。"
包括瑞士贝林佐纳的肿瘤学研究所(IOR)和德国图宾根大学M3研究中心在内的多家机构的研究人员也为这项研究做出了贡献。
出版详情
Mariantonietta D'Ambrosio等人，亲电化合物筛选确定GPX4依赖性铁死亡是衰老的脆弱性，《自然·细胞生物学》(2026)。DOI: 10.1038/s41556-026-01921-z
期刊信息：
《自然·细胞生物学》
关键医学概念
细胞衰老 | 磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶 | 铁死亡
临床类别
肿瘤学 | 临床药理学
由英国医学研究理事会医学科学实验室提供
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