吗啡单独使用及与甲氧氯普胺联合使用对急性心肌梗死患者心肌和微血管损伤的影响：来自随机MonAMI试验的见解 - 心脑血管

非标准缩写和术语

%LV 左心室质量百分比

MonAMI 吗啡单独使用及与甲氧氯普胺联合使用对急性心肌梗死患者血小板抑制的影响

MVO 微血管阻塞

TIMI 心肌梗死溶栓

临床视角

有何新发现？

在这项纳入104名急性心肌梗死患者的随机临床试验中，主要经皮冠状动脉介入治疗前静脉注射吗啡，显著降低了通过心脏磁共振成像评估的心肌梗死面积和微血管阻塞。

临床意义是什么？

静脉注射吗啡可能对急性心肌梗死患者具有有利的心脏保护作用，但这需要在具有充分统计功效、以临床终点为指标的后续研究中得到验证。

缓解疼痛和减轻焦虑对急性心肌梗死(AMI)患者至关重要，可以减少伴随的交感神经激活，后者会导致血管收缩并增加心脏负荷。因此，目前的指南建议在持续严重胸痛的情况下滴定使用静脉注射阿片类药物（如吗啡）（IIa类，C级证据）。然而，吗啡给药对AMI后心肌损伤和临床结局的影响存在争议。吗啡会减少肠道蠕动，抑制胃排空，并可能引起恶心和呕吐。这些副作用与口服P2Y₁₂受体抑制剂的吸收较慢有关，导致有效抗血小板治疗的起效延迟，可能引起早期治疗失败（如支架血栓形成或不完全微血管再灌注）。甲氧氯普胺作为促动力药物的联合给药可以减轻吗啡的非预期胃肠道作用，并保持P2Y₁₂受体抑制剂的药代动力学和药效动力学。

与对血小板抑制的不利影响相反，一些证据表明阿片类物质可能参与对缺血-再灌注损伤的心脏保护。尽管确切的信号通路尚未完全了解，但内源性阿片类物质释放到全身循环已被提出作为将心脏保护刺激传递到心脏的机制。

因此，本随机研究的目的是调查吗啡单独使用或与甲氧氯普胺联合使用对AMI后心肌和微血管损伤的影响。

方法

研究设计与患者群体

本研究呈现了在吕贝克大学心脏中心于2015年12月至2018年10月进行的前瞻性、随机、对照、单盲MonAMI（吗啡治疗单独使用及与甲氧氯普胺联合使用对急性心肌梗死患者血小板抑制的影响）试验的一个预定义子研究。详细的研究方案已先前发表。简言之，138名根据第三次心肌梗死普遍定义诊断为AMI且持续胸痛的患者以1:1:1的比例分配接受替格瑞洛180 mg负荷剂量加：(1)氯化钠(安慰剂[对照]组)；(2)5 mg吗啡(吗啡组)；或(3)5 mg吗啡加10 mg甲氧氯普胺(吗啡+甲氧氯普胺组)的静脉给药。所有研究药物均在主要经皮冠状动脉介入治疗(PCI)前给予。随机化通过密封、无标签信封和计算机生成的随机数进行，并根据ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非STEMI(NSTEMI)进行分层。患者但不包括介入心脏病专家对分配的治疗组设盲。主要排除标准如下：年龄<18岁；活动性出血或出血倾向；颅内出血病史；当前口服抗凝治疗或接受氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷治疗；12小时内使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、吗啡和/或甲氧氯普胺；48小时内进行溶栓治疗；3个月内进行PCI或冠状动脉旁路移植术；抗血小板治疗禁忌症；已知肝功能障碍或肾小球滤过率<30 mL/min；妊娠或哺乳期；以及参与其他试验。

MonAMI试验的主要终点，即替格瑞洛负荷后2小时的P2Y₁₂反应单位，显示吗啡组与对照组相比血小板反应性显著更高，而这一不良影响在吗啡+甲氧氯普胺组中得到逆转。

该研究根据良好临床实践和赫尔辛基宣言进行。方案获得当地伦理委员会批准，并在ClinicalTrials.gov注册(唯一标识符：NCT02627950)。所有患者均提供书面知情同意。

主要PCI与医疗治疗

根据标准临床实践和指南建议，主要PCI在症状发作后24小时内进行，对于血管直径>2 mm的情况使用药物洗脱支架对罪犯病变进行支架置入。对于多支血管冠状动脉疾病患者，非罪犯病变的治疗策略由操作者根据患者临床特征、血管造影标准和实践指南制定（立即多支血管PCI与分阶段血管重建，考虑或不考虑血流动力学评估）。抽吸血栓切除术或在救援情况下使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂由操作者自行决定。冠状动脉内成像(血管内超声或光学相干断层扫描)未常规进行。所有患者在PCI前接受500 mg静脉注射阿司匹林和180 mg口服替格瑞洛，以及普通肝素进行围手术期抗凝(目标活化凝血时间>250秒)。随后的抗血小板治疗包括替格瑞洛90 mg每日两次，至少12个月，以及阿司匹林100 mg长期服用。根据指南，强烈推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、β-受体阻滞剂和他汀类药物。

心脏磁共振(CMR)成像

对无禁忌症的患者在事件发生后第1至4天使用临床1.5特斯拉磁共振扫描仪进行CMR成像。标准化的梗死后成像方案已先前描述，包括用于评估左心室容积和功能的平衡稳态自由进动图像，以及静脉注射钆基造影剂(gadobutrol 0.2 mmol/kg体重)约15分钟后进行的T1加权反转恢复涡轮梯度回波序列(延迟钆增强成像)，以确定梗死面积和微血管阻塞(MVO)。此外，使用T2加权短τ反转恢复序列来显示心肌水肿，这允许区分急性和慢性梗死。

图像由吕贝克大学心脏中心核心实验室的设盲研究人员离线分析。使用覆盖整个左心室从基底部到心尖部的连续短轴切片，通过认证评估软件(cmr42, Circle Cardiovascular Imaging Inc.)评估CMR参数。梗死心肌和MVO区域通过半自动计算机辅助阈值检测(≥10个相邻像素中远程心肌>5个标准差)进行界定，并表示为左心室质量的百分比(%LV)。MVO被定义为梗死心肌内的无增强核心区域。如果存在，MVO包含在总体梗死面积中并单独量化。核心实验室已证明具有出色的可重复性和较低的观察者间和观察者内变异性。

统计分析

分类变量以患者数量和百分比表示，并通过卡方检验进行比较。Shapiro-Wilk检验显示大多数连续变量呈非正态分布，因此以中位数和四分位数范围表示。组间差异通过非参数Mann-Whitney U检验评估，将吗啡组分别与对照组进行比较。比较了包含在研究中(具有CMR成像数据)的患者与因缺少CMR数据而未包含在研究中的患者的基线特征。将安慰剂组与仅吗啡组和吗啡+甲氧氯普胺组在CMR成像结果的差异方面进行比较。此外，通过包括所有基线临床和程序特征的单变量和逐步多变量逻辑回归分析评估MVO的预测因素。仅单变量分析中显著的变量被包含在多变量测试中。结果以比值比(含95%置信区间)表示。还在STEMI患者亚组中进行了回归分析。

所有分析均使用SPSS 23.0版(IBM)进行。双侧P<0.05被认为具有统计学意义。

结果

在340名连续AMI患者中，138名患者(STEMI，n=94；NSTEMI，n=44)在MonAMI试验中被随机分配。排除因拒绝CMR同意(n=10)、幽闭恐惧症(n=9)、金属植入物(n=6)、死亡或严重合并症(n=5)或扫描提前终止(n=4)而无或不完整CMR数据的患者(n=34；24.6%)后，当前子研究的最终人群包括104名患者。除被排除患者的PCI后心肌梗死溶栓(TIMI)血流分级受损更为严重外(P=0.037)，包含在当前研究中的患者与无CMR成像的患者之间的基线临床和程序特征相似。

临床和程序特征

患者群体主要为男性，中位年龄为64岁(四分位数范围，55-74岁)，具有AMI患者的典型心血管风险特征。约三分之二的患者为STEMI，左前降冠状动脉是研究参与者中一半患者的罪犯血管。所有患者均接受药物洗脱支架置入治疗，72%的病例在置入前进行了预扩张。91%的患者达到了TIMI血流3级。根据随机研究组的基线临床和程序特征无显著差异，除吗啡+甲氧氯普胺组中立即进行多支血管PCI的患者数量较高外(P=0.049)。

CMR结果

从AMI到CMR的中位时间为3天(四分位数范围，2-4天)，研究组之间无显著差异。与对照组相比，仅吗啡组的梗死面积(15.5%LV比17.9%LV；P=0.047)和MVO程度(0%LV比0.74%LV；P=0.037)显著较小。此外，吗啡给药后MVO患者数量显著较低(28%比54%；P=0.022)。左心室射血分数在各组之间无显著差异(P=0.970)。将吗啡+甲氧氯普胺组与对照组进行比较，在左心室射血分数(P=0.790)、梗死面积(P=0.491)以及MVO的程度(P=0.753)或存在情况(P=0.914)方面均未出现显著差异。

多变量回归分析确定仅使用吗啡的给药是MVO发生的一个保护因素(比值比，0.37；95%置信区间，0.14-0.93 [P=0.035])。STEMI的存在是唯一另外与微血管损伤独立相关的标志物。仅考虑STEMI患者的较小亚组时，吗啡对MVO的影响在回归分析中未达到统计学显著性(P=0.195)。

讨论

本随机试验在AMI患者中的主要发现是，吗啡给药显著减少了心肌和微血管损伤，并与MVO发生风险降低独立相关。相比之下，吗啡+甲氧氯普胺的联合给药与安慰剂相比对梗死面积或MVO无显著影响。

现实世界数据显示，超过一半的AMI患者接受静脉注射吗啡以缓解疼痛和减轻交感神经激活。这种方法与当前指南一致，指南建议将静脉注射阿片类药物作为有症状患者的首选镇痛剂，尽管推荐强度有所降低(从2012年的I类，C级到2017年的IIa类，C级)。主要担忧是吗啡可能减缓口服血小板抑制剂的肠道吸收，从而增加支架血栓形成和不良临床结局的风险。几项先前试验已显示吗啡给药后P2Y₁₂受体抑制剂吸收减慢，导致有效血小板抑制的起效延迟。最近，随机MonAMI试验确认了这些吗啡诱导的副作用，并进一步表明甲氧氯普胺的联合给药可以保持P2Y₁₂受体抑制剂的药代动力学和药效动力学。然而，目前尚不清楚对血小板抑制的影响是否会导致接受吗啡患者的临床事件风险增加。缺乏具有足够统计功效的、以临床终点为指标的随机试验，而方法学局限性较大的研究提供的数据结果不一致。

在缺乏关于临床事件的有力证据的情况下，CMR成像提供了关于吗啡对心肌和微血管损伤影响的有价值的机制见解，这些是已确立的不良临床结局风险替代标志物。先前在STEMI患者中进行的非随机研究显示了不一致的结果。一项在276名患者中进行的分析报告称，吗啡给药后再灌注成功率欠佳(梗死面积较大、MVO程度较高、心肌挽救较少)；而一项最近的研究在734名STEMI患者中未发现吗啡对心肌损伤有负面影响。相反，后一项试验表明吗啡可能在罪犯血管血流减少(TIMI血流≤2)且在120分钟内早期再灌注的患者中具有潜在的心脏保护作用(梗死面积较小、MVO减少)。

据我们所知，本研究是首个采用随机设计研究吗啡给药对STEMI和NSTEMI患者心肌损伤影响的研究。结果表明，与安慰剂组相比，吗啡组的心肌和微血管损伤显著减少。最初，这一发现似乎令人困惑，因为血栓物质远端栓塞是微血管损伤的一种机制，在有效血小板抑制起效延迟的情况下可能会加重。然而，MVO是一个多因素过程，除了远端栓塞外，还包括缺血-再灌注损伤、组织炎症和内皮功能障碍。我们的结果表明，血栓物质不是微血管损伤的关键因素，或者P2Y₁₂抑制剂的作用不足以预防远端栓塞和MVO。阿片类药物被认为对心肌具有有利的心脏保护作用，这可能解释了我们的发现。

远程缺血调节是减少心肌损伤的一个有趣方法，尽管在实验模型中取得的有希望的发现并未在临床试验中一致地导致AMI后不良事件的减少。增强的内源性阿片类物质释放已被提议作为抵抗缺血-再灌注损伤和将调节刺激从各种器官传递到心脏的关键机制。目前缺乏明确证据证明外源性阿片类药物给药可以诱导类似的保护作用。然而，静脉注射吗啡靶向参与心脏保护刺激传递的相同阿片受体。此外，吗啡给药后减弱的交感神经驱动可防止血管收缩，并降低与心动过速和/或高血压相关的心脏负荷，因此可能限制AMI后的心肌损伤。

有趣的是，我们在吗啡+甲氧氯普胺组中未观察到心肌和微血管损伤减少。静脉注射吗啡和甲氧氯普胺之间可能存在药物相互作用，但不能完全排除，似乎不太可能。基线特征的差异是我们发现的更可能解释。尽管是随机试验，但CMR子研究的吗啡+甲氧氯普胺组包含了更高比例的STEMI患者，且PCI前TIMI血流受损更严重，尽管统计学上不显著。这一因素可能平衡了吗啡的潜在保护作用，并导致本研究的局限性。

MonAMI试验并非设计用来评估心肌损伤的CMR成像参数差异，其功效计算基于其主要终点，即通过VerifyNow P2Y₁₂测试测量的P2Y₁₂反应单位。此外，CMR成像的禁忌症并非研究参与的先验排除标准，这导致当前分析中CMR退出率相对较高，尽管进行了随机化，但仍存在基线特征差异。小样本量不允许对吗啡在特定亚组中的效果进行更详细的分析，也未进行多重测试校正。梗死后CMR成像评估心肌和微血管损伤的最佳时间点是一个有争议的问题。然而，我们研究中的时间框架与先前的大规模CMR研究和共识建议一致。其他局限性包括单中心设计以及包含STEMI和NSTEMI患者，导致研究人群的异质性，可能降低了此分析的统计功效。鉴于这些局限性，我们的试验结果必须被视为产生假设，并需要在未来的研究中得到验证。