迈向半自动化脑血管储备分析：利用99mTc-HMPAO SPECT与乙酰唑胺提高烟雾病客观比较能力 - 心脑血管

ABBREVIATIONS:

ASL：动脉自旋标记

CVR：脑血管储备

99mTc-HMPAO SPECT：锝-99m六甲基丙烯胺肟单光子发射计算机断层扫描

MM：烟雾病或烟雾综合征

iMM：特发性烟雾病

sMM：综合征性烟雾病

脑血管储备（CVR）是一种关键的生理机制，反映了大脑适应脑灌注压力波动的能力。这种适应能力在神经血管疾病中尤为重要，其中CVR受损与缺血事件风险增加和临床预后不良相关，例如在烟雾病（iMM）和烟雾综合征（sMM）中。因此，在神经外科实践中，准确评估CVR在诊断血管病理、分层中风风险以及指导治疗决策（包括再血管化策略）方面发挥着不可或缺的作用。

在用于评估CVR的成像方式中，使用乙酰唑胺挑战的锝-99m六甲基丙烯胺肟（99mTc-HMPAO）单光子发射计算机断层扫描（SPECT）已获得广泛关注。这种技术利用乙酰唑胺（一种碳酸酐酶抑制剂）的血管舒张作用来检测灌注储备减少的区域，提供了脑血管反应性的半定量评估。99mTc-HMPAO SPECT与乙酰唑胺的优势在于能够提供关于脑灌注的区域洞察、广泛可用性，以及在区分烟雾病等病理中受损CVR方面的既定作用。

本研究主要目的是评估一种新颖的、半自动化且更客观的解释HMPAO SPECT在脑血管储备评估中的方法。作为次要目标，我们试图将该方法应用于一组已接受烟雾病（MM）再血管化手术的特定患者队列。通过整合当前证据和临床数据，本工作还探讨了该方法的相关性、局限性及其在神经血管诊断不断发展的领域中的潜在作用。

材料与方法

人群

患者群体来源于法国北部约400万人口的服务区域。作为该地区唯一管理脑血管活动的医疗中心，我们能够进行全面纳入。我们中心每年约治疗5例烟雾病。本研究回顾性纳入了2019年1月1日至2025年1月1日期间在我院接受再血管化手术的连续成年烟雾病（特发性或综合征性）患者系列（n = 20，女：男比例13:7）。排除所有18岁以下或术前术后未进行99mTc-HMPAO乙酰唑胺检查的患者（n = 4）。

伦理

里尔伦理委员会和神经外科学会批准了本研究（编号：IRB00011687 Collège de neurochirurgie IRB #1: 2024/77）。本研究符合法国数据保护法（Loi Informatique et Libertés）和与健康相关研究中个人数据处理相关的参考方法MR-004（符合通用数据保护条例）。根据法国法律，这项匿名回顾性观察性研究不需要患者知情同意。所有参与者的非反对意见均得到确认。

数据和材料可用性

在当前研究期间生成和/或分析的数据集可应要求从通讯作者处获取。

机构烟雾病管理

每个病例均在神经血管会议上进行协作讨论。患者接受优化的药物管理，包括终生阿司匹林治疗，出血性卒中患者除外。他们接受各种影像学检查，包括经颅多普勒超声、CT血管造影（CTA）、磁共振血管造影以及门诊脑血管造影，以评估铃木分期和使用99mTc-HMPAO SPECT与乙酰唑胺以及脑灌注MRI评估脑血管储备。这些研究经过共识审查。

对于CVR完整的无症状患者，进行神经学随访。对于CVR受损或症状复发的患者，指征进行手术干预，优先考虑通过颞浅动脉-大脑中动脉M4搭桥进行直接脑再血管化，同时通过脑-硬脑膜-肌-吻合术进行局部间接再血管化。术后随访包括CTA、4D动脉自旋标记（ASL）MRI和脑血管造影。6个月时，进行包括脑灌注MRI和99mTc-HMPAO SPECT与乙酰唑胺在内的综合评估，以监测干预效果并指导进一步管理。

数据收集和图像处理

所有临床和影像数据均经过全面审查。每项99mTc-HMPAO SPECT检查均按7天间隔的2日连续方案安排，称为"基线"和"乙酰唑胺或Diamox" SPECT。在每项检查中，患者在暗室和安静专用房间内戴眼罩进行20分钟感官隔离，然后静脉注射740 MBq的99mTc-HMPAO。注射后，感官隔离再延长20分钟。对于Diamox检查，在感官隔离开始时静脉注射1g乙酰唑胺。SPECT图像在感官隔离结束后5分钟内获取，使用专用双探头伽马相机（Symbia S, SIEMENS Healthineers）配合平行低能高分辨率准直器。SPECT采集以4个连续相位进行，每个相位330秒（60步进-步出投影；矩阵128×128；缩放1.23），图像使用迭代算法（OSEM3D；16次迭代；8个子集；8mm高斯滤波器）和Chang衰减校正方法重建。图像在Syngo.Via工作站（SIEMENS Healthineers）上显示，包括轴向、冠状和矢状平面，如果可用，与近期脑MRI（T2-FLAIR和T1加权序列）融合以确定解剖位置。基线和Diamox图像使用法国彩虹查找表进行视觉解释。为评估CVR，基线和Diamox SPECT图像并排显示，将两组图像的小脑强度调整到相同水平（作为在烟雾病中受影响最小的参考区域）。如果基线SPECT中出现与脑血管区域相关的摄取减少，则视为异常。如果Diamox SPECT中的摄取减少比基线SPECT更严重，则视为CVR受损并描述为异常。核医学医师描述的其他区域被视为健康。

后处理

所有数据，包括99mTc-HMPAO SPECT和解剖MRI（T1），以DICOM格式获取，首先通过dcm2niix转换为nifti格式。从T1加权MRI（T1w）获得的全脑掩模使用在线脑体积测量系统（volBrain, volbrain.net/）计算。4个99mTc-HMPAO SPECT（2个无乙酰唑胺和2个含乙酰唑胺）注册并重新对齐到T1w图像（SPM12, fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/）。脑动脉图谱，参考蒙特利尔神经学研究所空间，通过将T1w图像归一化到蒙特利尔神经学研究所空间（使用非线性变换），然后将逆变换应用于图谱，与每位患者的（T1w）图像共同配准（高级归一化工具，stnava.github.io/ANTs/）。仅保留从T1w图像处理得到的二进制脑提取掩模内的值用于分析。这种方法有两个目的。首先，对于每个99mTc-HMPAO SPECT，我们提取小脑的平均强度值（脑动脉图谱中的标签29和30）以在整个大脑中进行强度归一化。其次，我们提取每个图谱区域的平均强度值（归一化比率）用于统计分析。我们的分析中未包含整个脑动脉区域图谱。具体来说，我们排除了内侧豆纹动脉区域（标签3-4）、大脑中动脉区域的岛叶部分（标签15-16）、基底动脉区域（标签25-26）以及与小脑相关区域（标签27至32）。为减少统计区域数量，我们将大脑中动脉的顶叶部分（左侧标签9-13和右侧10-14）合并为浅表中顶叶区域；将大脑中动脉区域的颞叶部分（左侧标签11-17-23和右侧12-18-24）合并为浅表中颞叶区域。我们将被核医学专家识别为健康的区域分类为真阴性，其余所有区域被视为病理。为建立"归一化比率"的正常值，我们的方法应用于12名接受99mTc-HMPAO SPECT乙酰唑胺挑战的额外受试者。如果核医学专家认为检查（基线和乙酰唑胺）正常，则选择这些患者（图1）。

统计分析

统计分析在R版本4.3.3中使用ggplot、ggpubr和geomtextpath包进行图表绘制，使用rstatix和tidyverse进行统计检验。所有统计均使用Student t检验计算，经错误发现率校正以进行多重比较。

结果

人群

所有纳入患者（n = 20）均为欧洲血统。特发性烟雾病组中女性占优势（所有病例均为双侧），而综合征性烟雾病组中患者通常年龄较大，且心血管危险因素患病率较高。除一人外，所有患者均为右利手。最常见的表现方式是已确诊的卒中（n = 15/20）。3名患者记录了既往颅脑照射史，包括一名接受标准分次放疗的患者，一名接受CyberKnife治疗的患者，以及另一名接受质子治疗的患者。组间差异总结见表1。

手术结果

双搭桥联合脑-硬脑膜-动脉-肌-吻合术（EDAMS）在每组3名患者中成功实施。在2名综合征性烟雾病患者和1名特发性烟雾病患者中实施了仅EDAMS的间接再血管化。其余患者接受了单搭桥联合EDAMS。仅1名患者需要在短时间内进行分期双直接再血管化。

所有吻合通畅性均通过吲哚菁绿血管造影、微多普勒、经颅多普勒、CTA、时间飞跃MRI和数字减影血管造影进行初始评估和确认。这种通畅性在最终随访中通过经颅多普勒、CTA、时间飞跃MRI和4D ASL MRI得到确认。

手术相关并发症包括2例导致新神经系统缺陷的重大缺血性卒中（一例由于术前囊导管放置导致的严重低血压，后来发现位置不当，导致围手术期脓毒性休克）以及3例短暂缺陷，早期和随访MRI中未见可识别的缺血性病变。未观察到脑膜炎或头皮坏死病例。此外，2例lacunar卒中发生在综合征性烟雾病组的脑血管造影后。关于阿司匹林治疗，未报告任何需要手术修正的出血性并发症。

按特定动脉区域比较

基于图2和疾病是单侧还是双侧，我们将括号间隔（由对照组均值±SD定义）内的点视为真阴性（如果健康区域）或假阴性（如果异常区域）。我们可以将混淆矩阵定义为表2所示。对于iMM组与sMM组相比，我们的方法特异性分别为93%和92%，阴性预测值分别为75%和80%。F1分数分别为64%和53%。准确性分别为80%和75%。

脑血管储备评估

如图3所示，在每个术前和术后会话中，基线条件和乙酰唑胺暴露条件下，异常区域和健康区域之间检测到显著差异。这些显著差异在术后评估中减少。只有一个例外，即sMM组术后Diamox会话。在两组中，术前基线和乙酰唑胺暴露之间在异常区域观察到显著差异。在sMM组中，术后基线和乙酰唑胺暴露之间在异常区域也报告了显著差异。

讨论

关键结果

烟雾病中脑血管储备恢复依赖于直接（搭桥）和间接（EDAMS）再血管化技术。然而，使用99mTc-HMPAO SPECT评估脑血管储备仍然具有挑战性，因为它依赖于检查员。我们的半自动化方法和其他方法一样，显示出高特异性，同时减少了观察者偏倚。尽管存在小样本量和辐射暴露的伦理问题等局限性，但进一步验证并与先进成像技术整合可能会改善烟雾病的患者选择。

局限性

这是来自单中心三级神经科学的前瞻性收集数据的回顾性分析。作者承认，他们有希望自动化的这一方法需要通过更大规模的前瞻性随机研究进行验证。我们的研究受到回顾性性质和小样本量的限制，这归因于该疾病的罕见性，特别是在高加索人群中。此外，获取正常基线队列的必要性引发了伦理考虑，因为这项检查具有辐射性质。实际上，即使被认为是正常的，这项检查也应仅在脑功能受损的患者中开立，使我们无法确定其正常性。然而，它的优势在于应用的严格和可重复的方法。该方法的一个当前局限性是依赖于3D T1加权MRI的可用性。作为未来展望，我们旨在开发一种替代注册方法，该方法将允许直接在SPECT图像上对齐图谱，从而消除对解剖MRI的需求。当与同一天进行的4D ASL MRI结合使用时，这种低空间分辨率检查的影响（无论是否使用乙酰唑胺）可能在优化供体血管（颞浅动脉或枕动脉）选择和确定最合适的受体部位方面具有重要意义。该检查可直接与同一影像会话中获取的标准灌注序列进行比较，进一步提高其临床效用。

解释

99mTc-HMPAO SPECT在脑血管储备改变解释和自动化分析中的应用

99mTc-HMPAO SPECT并非没有局限性。SPECT相对较低的空间分辨率和对伪影的敏感性给临床解释带来挑战。此外，程序对电离辐射的依赖以及乙酰唑胺给药的后勤工作增加了额外的复杂性。这些因素在选择99mTc-HMPAO SPECT与乙酰唑胺时需要仔细考虑，与替代方式如灌注MRI、灌注CT或正电子发射断层扫描（PET）相比存在权衡。

使用99mTc-HMPAO SPECT进行脑血管储备的视觉解释具有挑战性，通常依赖于检查员的专业知识（图4）。然而，识别CVR受损的患者至关重要，以确保他们不会错过搭桥手术可预防复发性卒中的治疗窗口。

一些人使用经典的感兴趣区域（ROI）方法来解决这一局限性，其中ROI是手动绘制的。但这种方法显示出显著的观察者内/间变异性。尽管我们的样本量小（由于该疾病在欧洲的罕见性），我们提出的方法在烟雾病患者中实现了超过90%的特异性，同时保持与检查员偏倚无关。事实上，我们的半自动化方法证实了自动化、与读者无关的脑血管储备量化可能性，类似于定量SPECT或灌注MRI分析中的人工ROI放置，这些方法已有描述。我们认为这种额外的诊断工具可作为核医学医师的辅助工具，帮助神经科医生和神经外科医生选择适合搭桥手术的候选者。

考虑到脑血管解剖的个体差异和侧支循环的高度可变发展——特别是在烟雾病中——基于深度学习的算法及其相关生物标志物可以作为有价值的临床决策支持工具，帮助医生在诊断和随访期间检测和评估基线灌注和血管储备的细微变化。这种方法的进一步完善可以降低假阴性率，从而减少被推荐到配备回旋加速器的有限中心的患者数量，在这些中心可以进行空间分辨率更高的15O-水PET扫描。事实上，一些研究表明，15O-水PET可以帮助检测CVR受损但99mTc-HMPAO扫描呈阴性但仍存在症状的患者。尽管如此，关于分辨率方面，作者必须承认现在有新的SPECT环形探测器可用。理论上，它们能够采集更快、质量更高的断层闪烁显像。这种新技术尚未在核成像界获得广泛接受，并且在我国的可用性仍然有限。据我们所知，尚未发表使用这种新设备的乙酰唑胺挑战SPECT研究。最后，在阴性影像病例中，一份病例报告提出了药物诱导血管舒张重要性与生理激发测试的比较问题，后者似乎实现了更好的临床评估。

烟雾病中的脑血管储备恢复

直接再血管化（搭桥）和间接再血管化（EDAMS）技术用于治疗烟雾病，有助于恢复受损的脑血管储备。在成年患者中结合这些再血管化方法的趋势日益明显。我们的半自动化分析方法支持这些治疗在逐步恢复脑血管储备方面的有效性。与Lee等人一样，我们表明，匹配区域中灌注和灌注储备的改善客观地观察到，尽管基线灌注正常化，但灌注储备的残余异常也观察到。在这方面，iMM组中只有一名患者需要双侧手术。这一发现表明，有可能改善烟雾病患者的总体双侧CVR，这些患者的脑半球均受影响，但严重程度不同。这可能是由于威利斯环内交通动脉增加的负荷，它们具有适应能力。间接证据是由供体血管随时间的可能扩大及其对局部和更远CVR改善和恢复的日益贡献提供的。与iMM组相比，sMM组的恢复速度要快得多。一些作者提出了一个数学模型，可以在不受达到最大脑血流反应时间变化影响的情况下计算CVR。他们的方法与传统静态测量相比，可以更详细地表征CVR。如果得到确认，它可以作为解释通常高度依赖于个体读者的测试的客观辅助，这仍然是其最大的批评。其有用性因其在评估血管性痴呆和阿尔茨海默病等疾病中的脑血管储备方面的更广泛潜力而得到加强，在这些情况下更常进行此检查。

普适性

尽管存在局限性，我们的研究可以作为使用带和不带乙酰唑胺的4D ASL MRI灌注序列进行比较分析的先驱，该序列的分析将完全自动化。随后可以将我们提出的方法的性能与经验丰富的读者以及新手读者（如神经外科医生或神经科医生）进行比较，并成为诊断辅助工具。

结论

99mTc-HMPAO是一种经过验证的评估脑血管储备的技术，能够识别CVR受损的患者（如烟雾病患者），并促进他们转诊进行再血管化手术，同时随时间监测结果。然而，其视觉解释通常依赖于检查员的经验。我们的自动化方法在MM中实现了90%以上的特异性。我们的方法不受检查员变异性的影响，可在常规实践中用于指导选择良好的手术候选者，并以脑血管储备恢复的角度评估手术结果。该技术的进一步完善，结合4D ASL MRI和4D血管造影等先进成像方式，最终可能实现脑血管储备的全自动量化。这些发现需要通过具有更大患者队列的前瞻性多中心研究来确认。