每次缅甸蟒吞下一顿大餐，它体内就会发生一些奇妙的变化。心脏扩大四分之一，新陈代谢加速数千倍，数月禁食期间萎缩的器官开始重新膨胀。当消化完成时，蟒蛇又回到近乎休眠的状态，保持肌肉和心血管健康，直到下一次进食——那可能是一年后的事了。
数十年来，研究人员一直研究蟒蛇生理学，被这些动物能做到的看似不可能之事所吸引。如今，来自科罗拉多大学博尔德分校、斯坦福大学和贝勒大学的一个团队在蟒蛇血液中发现了一种意想不到的分子：它会在蟒蛇进食后飙升超过千倍，进入大脑，并能抑制小鼠的食欲，且没有现有减肥药物所限制的副作用。
研究结果发表在《自然·代谢》期刊上。
“这是大自然启发生物学的完美例子，”科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞与发育生物学杰出教授、该研究的资深作者Leslie Leinwand说，“看看那些非凡的动物，它们能做到你我和其他哺乳动物做不到的事，然后我们试图利用这些来进行治疗干预。”
Leinwand在实验室研究蟒蛇已有二十年，她与斯坦福大学病理学副教授Jonathan Long合作，Long专门研究代谢物——血液中循环的化学副产物，反映生物体如何加工能量。Long的实验室最近将类似的方法应用于赛马，分析它们在全力冲刺时的血液，以理解极端的代谢表现。
用蟒蛇作为研究工具的理由很简单：由于它们的生理波动如此剧烈，在其他动物体内几乎检测不到的分子，在蟒蛇血液中会以足够大的数量出现，从而被找到。
“如果我们真想了解新陈代谢，就不能只盯着老鼠和人，还需要看看自然界中最大的代谢极端，”Long说。
研究团队测量了球蟒和缅甸蟒的血液样本，这些蟒蛇每28天进食一次，并在每条蛇进食后不久采集样本。在这些样本中，有208种代谢物在进食后显著增加。其中一种分子脱颖而出，增幅远超其他。一种名为对酪胺-O-硫酸酯（pTOS）的化合物增加了超过一千倍。其他代谢物上升了500%到800%，而它上升了100,000%。
pTOS并非新合成的分子。几十年来，零散的报告曾在其被快速排泄的人类尿液中检测到，因此被认为在生理上无关紧要。没有人仔细研究过它是否在血液中循环，是否在餐后上升，或是否在体内有任何重要作用。它被忽视的部分原因是，它不出现在小鼠或大鼠体内——而大多数代谢研究都在这些动物身上进行。
“因为大多数研究都在小鼠或大鼠身上进行，pTOS一直被忽视，”Leinwand说。
“我们的研究团队精确追踪了pTOS的生成过程。膳食蛋白质含有一种叫做酪氨酸的氨基酸。蟒蛇进食后，其大肠中的细菌将酪氨酸转化为酪胺。然后这种化合物到达肝脏，在那里，名为磺基转移酶的酶添加一个硫酸基团，生成pTOS，”Leinwand告诉《The Brighter Side of News》。
实验证实了每一步：当抗生素清除肠道细菌后，餐后pTOS的飙升大幅减弱；当研究人员直接给禁食的蟒蛇喂食酪氨酸时，血液中的pTOS显著上升。
硫酸化这一步在化学上不仅仅是为了简单合成。酪胺本身具有血管活性，会升高血压，并以限制其治疗用途的方式作用于全身受体。添加硫酸基团基本上消除了这些效应，同时使分子在血浆中更稳定，并更容易穿越血脑屏障。
当研究人员给小鼠注射pTOS时，它出现在脑脊液中的浓度比血液中高出十二倍以上，表明它很容易进入中枢神经系统。一旦进入大脑，它就会激活下丘脑腹内侧核（一个已知调节进食和能量平衡的区域）中的神经元。使用化学遗传学技术沉默这些特定神经元，可以阻断pTOS的食欲抑制效应，证实该通路是真实的，而非剂量的伪影。
在多个实验中，小鼠的食欲效应是一致的。单次剂量的pTOS能减少瘦小鼠和肥胖小鼠的食物摄入。对肥胖小鼠进行为期28天的每日慢性给药，可持续减少食物消耗，并使体重比对照组降低9%。在整个实验过程中，能量消耗、活动能力和饮水量保持不变，表明该效应是针对食欲的，而非新陈代谢的普遍紊乱。
值得注意的是，该分子不会引起条件性味觉回避——这是测试一种化合物是否会导致恶心的标准方法：如果动物将某种味道与药物联系起来，它们会避开那种味道，如果药物让它们感到恶心。经过pTOS处理的小鼠没有表现出这种回避。蔗糖偏好也未受影响。
“我们基本上发现了一种在小鼠身上起作用的食欲抑制剂，且没有GLP-1药物的一些副作用，”Leinwand说，她指的是Ozempic和Wegovy等药物。
GLP-1药物本身也受另一种爬行动物——吉拉怪物的启发，其毒液中含有一种与人类胰高血糖素样肽-1相似的激素。这些药物现在被数百万人使用，但研究表明，多达一半的使用者会在一年内停药，原因通常是胃肠道副作用或肌肉流失。在小鼠实验中，pTOS没有引起这两种情况。
该分子似乎还通过一种完全独立于GLP-1的机制起作用。它没有改变循环中的GLP-1、胰岛素、饥饿素、瘦素或其他几种与食欲调节相关的激素水平。它没有减缓胃排空——这是GLP-1药物的主要机制之一。一定还有其他事情在发生。
从小鼠数据到人类疗法的道路很长，研究人员清楚地知道他们在这条路上处于什么位置。人类确实会产生pTOS，并且在大多数被检查的队列中，它在餐后会上升，平均大约2到5倍。但这与蟒蛇中千倍的飙升相比微不足道，研究人员尚不清楚更高剂量或特定膳食成分是否能放大它。
一项人类研究发现，在患有前驱糖尿病或2型糖尿病的参与者中，餐后pTOS没有增加，这引发了关于该信号通路在代谢疾病患者中是否已经受损的问题。
pLOS激活下丘脑腹内侧核神经元的具体受体尚未确定。不知道受体，设计选择性地靶向它的药物，或预测这类药物在人体中如何作用，仍然只是推测。
Leinwand、Long以及科罗拉多大学博尔德分校的同事已成立了一家名为Arkana Therapeutics的初创公司，以推动商业化开发。未来的研究将检查pTOS在人体中的行为，并编录蟒蛇血液中餐后激增的其他代谢物（其中一些上升500%到800%）的功能。
“我们不会只停留在这一种代谢物上，”Leinwand说，“还有很多东西有待学习。”
这项研究的直接意义与其说是关于pTOS本身（它距离任何临床应用还有数年），不如说是它在方法论上的展示。利用具有极端生理特征的动物作为发现平台，识别出了一种标准的小鼠或大鼠研究永远不会找到的分子。同样的逻辑可以应用于其他代谢问题：禁食、肌肉保存、心脏功能。
与年龄相关的肌肉流失（即肌少症）几乎影响每个人，目前尚无获批的治疗方法可以阻止或逆转它。蟒蛇在数月的禁食中保持着惊人的肌肉质量。本研究中确定的其他207种代谢物中，有些可能提供关于如何实现这一点的线索。
研究人员提出的更广泛论点是，药物发现在选择模式生物方面过于狭隘。通过将搜索限制在小鼠、大鼠和人类，该领域实际上排除了自然界进化出的绝大多数哺乳动物从未以同样极端形式面临的生物学问题的解决方案。蟒蛇、赛马和其他生理学上的异常者在其血液中携带着解决方案。现在，读取这些解决方案的工具已经存在。
研究结果可在《自然·代谢》期刊在线获取。
原文“Python blood suppresses appetite without the side effects of drugs like Ozempic”发表于《The Brighter Side of News》。
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