非标准缩写和首字母缩略词
ADVANCE：糖尿病和血管疾病行动：培哚普利和缓释型格列齐特对照评价
BPV：血压变异性
DBP：舒张压
PP：脉压
SBP：收缩压
T2D：2型糖尿病
研究视角
新发现是什么？
- 收缩压和舒张压变异性以及基线脉压升高与2型糖尿病患者的认知功能下降和痴呆相关。
下一步应解决什么问题？
- 未来研究应探索降低血压变异性与脉压的治疗方法，以预防认知功能下降和痴呆。
- 应进一步考虑使用新型方法（如家庭或24小时动态血压监测）计算血压变异性。
目前全球约有5740万人患有痴呆，预计到2050年这一数字将上升至1.528亿。中年高血压已被证实与晚年痴呆相关，被视为预防痴呆的关键可干预风险因素。虽然多项研究表明，使用抗高血压药物降低血压对预防晚年痴呆普遍有效，但临床指南关于最佳血压控制以预防认知功能下降的建议仍存在证据空白。两项使用不同抗高血压药物的随机对照试验发现，降低收缩压并不能减少轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知功能下降。虽然治疗可能在神经退行性疾病过程中开始得太晚，但这些不一致的结果也引发了质疑：除了传统的静息（诊室或诊所）平均血压测量外，其他血压参数是否可能是成年人早期干预以预防痴呆的更重要的治疗靶点。
正常认知老化与痴呆之间存在一个前驱阶段，称为轻度认知功能障碍（MCI），其特点是至少一个认知领域的功能下降，但尚未严重到影响日常功能。MCI是发展为各种类型痴呆的强烈预测因素，在5年期间约有45%的人转化为痴呆。同样，2型糖尿病（T2D）患者罹患阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险增加。了解哪些血压参数与T2D患者（无论是否患有MCI）的认知功能下降和痴呆关系更为密切，可能有助于指导临床指南在预防痴呆方面的建议。
近期证据表明，除了平均血压外，血压变异性（BPV）也是心血管疾病和亚临床靶器官损伤的预测因子。多项荟萃分析和试验数据的二次分析已证明高血压变异性与中风及脑小血管疾病相关。在老年人中，长期较高的随访间收缩压变异性与晚年痴呆风险增加相关。一项20项研究的荟萃分析表明，血压变异性与痴呆的相关性比平均血压更强。同样，高脉压促进内皮功能障碍，可能对脑血管造成损害和重塑，以及对大脑结构产生不良影响。在一项涉及100万人的个体参与者数据荟萃分析中，诊室平均动脉压（MAP）是血管死亡率的更好预测因子，优于收缩压、舒张压或脉压。此外，收缩压或舒张压负荷（衡量血压升高幅度和持续时间的指标）已被发现与心血管疾病相关。尚不清楚累积血压负荷是否会导致痴呆或认知功能下降的风险增加。虽然血压变异性、脉压和平均动脉压与更差的认知结果有强烈关联，但关于这些参数对T2D患者中患有或未患MCI者的影响的证据有限。此外，关于这些关联是否因性别而异的证据有限且相互矛盾。一些证据表明高血压变异性与男性患痴呆和认知功能障碍的风险更高相关，而其他研究则显示血压变异性与认知结果之间没有性别差异。同样，需要进一步研究来确定脉压、平均动脉压和血压负荷与认知结果之间的关联是否存在性别差异。本研究的目的是确定不同血压参数与T2D患者认知功能下降和痴呆的关联，并确定这些关联是否受基线认知功能水平和性别的影响。
方法
研究人群
本研究使用了ADVANCE（糖尿病和血管疾病行动：培哚普利和缓释型格列齐特对照评价）试验的数据，该试验的详情已在其他地方概述，并遵循STROBE（加强流行病学观察性研究报告）指南报告二次分析（观察性队列设计）。由于数据使用受限，这些数据仅由ADVANCE管理委员会同意用于当前研究，不对外公开。
简而言之，ADVANCE研究是一项大型国际2×2因子随机对照试验，调查了血压降低治疗和强化血糖控制对11,140名参与者（年龄≥55岁）的影响，这些参与者患有T2D，并有主要大血管或微血管疾病史，或至少有一个其他心血管疾病风险因素。参与者于2001年至2003年间从亚洲、澳大利亚、欧洲和北美的20个国家的215个中心招募。参与者被随机分配接受培哚普利/吲达帕胺组合用于血压降低或安慰剂，以及格列齐特为基础的强化血糖治疗（目标糖化血红蛋白A1c ≤48 mmol/mol [6.5%]）或标准血糖控制治疗。血糖治疗组的中位随访时间为5年。所有参与者均提供书面知情同意，并在所有研究中心获得伦理批准。
血压参数
参与者在随机化后3、4和6个月以及之后每6个月接受随访。在研究访视中，血压测量值（以及血糖、糖化血红蛋白A1c、脂质水平和研究结果发生情况）是通过标准化自动血压计（Omron HEM-705CP）在患者坐位休息至少5分钟后测量两次的平均值获取和记录的。
对于本分析，纳入了在18个月暴露窗口期间有5次重复血压测量的ADVANCE试验参与者；即在随机化后3、4、6、12和18个月（图1和图2）。排除随机化时的血压读数，以允许随机化时开始的治疗效果稳定。使用5次血压测量计算的血压参数包括收缩压和舒张压的平均值、最大值、变异性及累积负荷，以及脉压和平均动脉压的平均值、最大值和变异性，其中PP = SBP - DBP，MAP = (DBP) + 0.412 × (PP)。访视间变异性定义为标准差。收缩压和舒张压负荷是通过计算收缩压值≥130 mmHg和舒张压≥80 mmHg的曲线下面积，分别除以所有测量的收缩压和舒张压值的曲线下面积，然后乘以100计算得出，使用先前发表的公式。曲线下面积是通过直接连接所有点的复合梯形规则计算的。收缩压和舒张压阈值分别定义为≥130 mmHg和≥80 mmHg，符合当前对高心血管风险T2D患者的指南。
认知功能和痴呆结局评估
主要结局是认知功能下降和/或痴呆的复合指标。排除在基线（即注册时）已有当前或既往痴呆临床诊断的个体。认知功能使用简易精神状态检查量表（MMSE）在基线、2年、4年和最终访视时进行评估。ADVANCE试验使用原始翻译版MMSE问卷，最高得分为30分。
认知功能下降和痴呆是ADVANCE试验中预先指定的次要结局。如果在研究期间MMSE评分下降3分，则记录为认知功能下降。如果个体在每次随访时MMSE评分<24，或怀疑患有痴呆，则将该参与者转介给有资格根据《精神疾病诊断与统计手册》（第四版）（DSM-IV）诊断痴呆的专科医生。这包括在可能的情况下对患者和亲密朋友或亲属进行访谈，并在所有研究中心进行标准化评估。
由在痴呆诊断方面经验丰富的研究者进行的附加认知测试，在583名参与者中进行了858次。痴呆诊断被列为确定、可能、可能或阴性。前两个类别中的109人（19%）在研究数据库中被编码为痴呆阳性。其余474人未自动纳入认知功能下降类别，因为认知功能下降的标准仅基于MMSE评分下降3分。
基线认知功能障碍
参与者根据其基线认知水平进行分类。在本研究中，MMSE评分<28被视为有MCI，评分28-30被视为无MCI。无基线MMSE评分的参与者被排除。
统计分析
按MCI与无MCI的基线特征总结为连续变量的均值和标准差，以及分类变量的数量和百分比。计算了18个月暴露期间每种血压参数的总结统计：总体、按基线MCI和治疗组（活性治疗或安慰剂组）。使用Pearson相关系数测量它们之间的线性关系。使用逻辑回归模型估计血压参数（每标准差更高）与认知功能下降或痴呆复合结局的比值比（ORs）及95%置信区间（CI），在独立于基线血压的单独模型中。拟合了多个调整后的逻辑回归模型；这些模型针对人口统计学因素（年龄、性别、教育水平和地理位置）、心血管风险因素（基线血压、胆固醇水平、糖化血红蛋白A1c、白蛋白与肌酐比值、估算肾小球滤过率、T2D持续时间、腰围、当前饮酒状况和吸烟）以及随机化治疗组进行了调整。协变量在基线测量。没有协变量缺失率>5%，因此认为不需要进行多重插补（表S1）并进行了完整病例分析。按基线MCI与无MCI以及性别进行了亚组分析，使用交互作用检验来评估认知功能下降/痴呆的几率在各组之间是否存在差异。我们还在基线有或无MCI的女性和男性中进行了性别分层分析，以研究血压参数与认知功能下降/痴呆的关联。记录了异质性的P值（对于2类别亚组）和基线MCI与性别的3向交互作用的P值。我们包括3向交互作用来研究每个血压参数与基线MCI之间的交互作用是否在女性和男性中对认知功能下降/痴呆结局有所不同。作为敏感性分析，使用公式（标准差/均值）×100计算了血压变异性的变异系数，并将结果与标准差的结果进行了比较。拟合了多项模型来评估每个血压参数与认知功能下降和痴呆的关联，同时考虑死亡的竞争风险。由于痴呆有一个漫长的临床前阶段，死亡可能在痴呆诊断前发生，因此使用多项回归模型来考虑2个竞争风险。这些模型针对与逻辑回归模型相同的因素进行了调整：人口统计学因素、心血管风险因素和随机化治疗组。P值<0.05被视为具有统计学意义。所有分析均使用R Studio版本4.3.0进行。
结果
参与者特征
在11,140名ADVANCE试验参与者中，9586名被纳入当前研究（平均±标准差年龄，65.6±6.4岁，42%为女性），他们有5次完整的血压测量和完整的基线及随访MMSE评分（图2）。总体而言，22%的参与者在基线有MCI，他们更可能是女性、来自欧洲、收缩压略高、接受高血压治疗的比例较高、估算肾小球滤过率较低、白蛋白与肌酐比值较高、进行较少的身体锻炼、受教育年限较少，以及有更高的卒中/短暂性脑缺血发作病史比例（表1）。
血压参数与认知功能下降/痴呆
参与者的基线收缩压平均±标准差为145±21 mmHg，舒张压为81±11 mmHg，在18个月暴露窗口中收缩压平均±标准差为138±16 mmHg，舒张压为77±8 mmHg（表S2；图S1和S2）。此外，参与者脉压平均±标准差为60.4±12.5 mmHg，平均动脉压平均±标准差为102.0±10.1 mmHg（表S2，图S3和图S4）。当按MCI状态分层时，MCI组的基线收缩压、平均收缩压、最大收缩压、收缩压变异性及收缩压负荷较高（表S3）。当按血压治疗组与安慰剂组分层时，活性血压治疗组的平均血压（134/76 mmHg）低于安慰剂组（141/78 mmHg）（表S4）。平均收缩压与最大收缩压、平均收缩压与收缩压负荷、基线收缩压与平均动脉压、最大收缩压与最大平均动脉压、平均脉压与最大脉压，以及平均平均动脉压与最大平均动脉压之间存在强相关性（>0.9）（表S5）。
在随机化后18个月开始的平均3.5年随访后，基线有MCI的428名患者（20.6%）和基线无MCI的1246名患者（16.6%）被诊断为认知功能下降和/或痴呆；总共9586名样本中有1674名（17.5%）被诊断为主要结局（表2）。
在未调整的分析中，基线收缩压、最大收缩压、收缩压和舒张压变异性、所有脉压测量值（基线、平均、最大和变异性）以及平均动脉压变异性（每标准差更高）与认知功能下降/痴呆的更高几率相关（基线收缩压：OR，1.11 [95% CI，1.06-1.17]；最大收缩压：OR，1.08 [95% CI，1.02-1.13]；收缩压变异性：OR，1.15 [95% CI，1.10-1.21]；舒张压变异性：OR，1.12 [95% CI，1.06-1.18]；基线脉压：OR，1.19 [95% CI，1.13-1.25]；平均脉压：OR，1.12 [95% CI，1.07-1.18]；最大脉压：OR，1.14 [95% CI，1.09-1.21]；脉压变异性：OR，1.12 [95% CI，1.07-1.18]；以及平均动脉压变异性：OR，1.15 [95% CI，1.09-1.21]；表S6）。相反，每标准差更高的平均舒张压、最大舒张压和舒张压负荷与认知功能下降/痴呆的较低几率相关（平均舒张压：OR，0.88 [95% CI，0.84-0.93]；最大舒张压：OR，0.93 [95% CI，0.88-0.98]；以及舒张压负荷：OR，0.90 [95% CI，0.85-0.95]）。
在多次调整后，这些结果减弱并变得无统计学意义，但对于收缩压、舒张压、脉压、平均动脉压变异性以及基线脉压，每标准差更高的认知功能下降/痴呆几率仍然显著（收缩压变异性：OR，1.11 [95% CI，1.05-1.17]；舒张压变异性：OR，1.11 [95% CI，1.05-1.17]；脉压变异性：OR，1.05 [95% CI，1.00-1.11]；平均动脉压变异性：OR，1.13 [95% CI，1.07-1.19]；以及基线脉压：OR，1.08 [95% CI，1.02-1.14]）（图3，表S6）。相反，在调整后的模型中，每标准差更高的平均收缩压、舒张压和平均动脉压与认知功能下降/痴呆的较低几率相关（平均收缩压：OR，0.91 [95% CI，0.85-0.98]；平均舒张压：OR，0.91 [95% CI，0.85-0.98]；以及平均平均动脉压：OR，0.90 [95% CI，0.84-0.97]）。
亚组和敏感性分析结果
对于血压参数与认知功能下降/痴呆的关联，基线有和无MCI之间没有证据显示存在交互作用（图4，表S7）。发现按性别存在显著交互作用，收缩压和脉压变异性与女性相比男性认知功能下降/痴呆风险增加相关（收缩压变异性：OR，1.18 [95% CI，1.09-1.28] vs 1.05 [95% CI，0.97-1.13]，交互作用的P=0.03；脉压变异性：OR，1.12 [95% CI，1.03-1.21] vs 0.99 [95% CI，0.92-1.07]，交互作用的P=0.04）（表S8）。在基线有或无MCI的参与者中进行的进一步性别分层分析未显示任何显著交互作用（表S9）。
变异系数的结果与使用标准差作为变异性度量的结果相当；例如，对于收缩压变异性，标准差的结果为OR 1.11（95% CI，1.05-1.17），变异系数为1.12（95% CI，1.06-1.18）（表S10）。来自多项模型的相应结果与二项逻辑回归模型的结果相似（表S11）。
讨论
在本T2D患者研究中，18个月期间较高的血压变异性与认知功能下降和痴呆的较高几率显著相关。这种关联在收缩压、舒张压、平均动脉压和脉压变异性中均有观察到。令人惊讶的是，较高的平均收缩压、舒张压和平均动脉压与认知功能下降和痴呆的较低几率相关。在基线有MCI与无MCI的参与者之间，血压参数与认知功能下降和痴呆风险的关联没有发现交互作用的证据。亚组分析结果显示，较高的收缩压和平均动脉压变异性与活性血压治疗组而非安慰剂组中的认知功能下降和痴呆的较高几率相关。
我们的发现表明，随访间收缩压、舒张压、脉压和平均动脉压变异性与认知功能障碍和痴呆相关，这与一般人群的先前发现一致。一项包括16项纵向研究的荟萃分析，涉及50.9至79.9岁之间的700多万参与者，显示随访间收缩压和舒张压变异性与痴呆和认知功能障碍风险增加相关。然而，该荟萃分析中每项研究的读数数量差异很大，从2到12次测量不等，用于随访间变异性。这些发现表明，长期血压变异性，即从几周、几个月或几年的血压测量中计算出的变异性，是认知功能障碍或痴呆的额外风险因素，这与我们的发现一致。Jia等人还进行了一项荟萃回归，揭示了较高血压变异性与痴呆和认知功能障碍风险增加之间的线性关系。这表明抗高血压治疗不仅应针对降低平均收缩压/舒张压水平，还应稳定血压变异性，这可能成为痴呆预防的重要未来治疗靶点。
血压变异性可能导致进一步认知功能下降的多种病理途径。血压变异性被认为反映了心血管生理反应（如神经体液反射）与环境设置（如动脉弹性特性和季节变化）之间的相互作用。较高的血压变异性表示较高的血流动力学不稳定性，导致脑低灌注、脑循环内皮损伤和炎症过程激活。这些变化可能导致内皮增生、动脉硬化、动脉重塑、β-淀粉样蛋白沉积和脑小血管疾病，从而导致脑萎缩。然而，血压变异性与痴呆之间的具体机制仍未完全了解，需要进一步研究。我们的研究使用了几个月到几年的血压测量值，反映了长期变异性，而近期证据显示较高的日间血压变异性也可能与更差的认知结果相关。中期变异性（使用日间家庭血压测量）与全因和心血管死亡率显著相关。未来研究应考虑调查日内变异性（中期变异性）与更差认知结果的关联。最近一项关于从生命中期到死亡的30年血压变异性研究发现，与早期年龄组（60、70和80岁）相比，较高的血压变异性与更高年龄（>90岁）的痴呆风险相关，表明血压变异性可能作为晚年预防靶点比中年更可行。
除了收缩压和舒张压变异性外，我们的结果还显示，脉压和平均动脉压变异性与更差的认知结果相关，这在大型人群中先前未被研究。由于脉压是收缩压和舒张压之间的差异，它可以反映心动周期内血压波动的幅度。因此，同时监测平均血压和脉压变异性可以全面评估心血管健康。同样，平均动脉压是维持重要器官灌注的主要驱动力，随时间重复的平均动脉压暂时降低可能会使重要器官组织面临相对低灌注风险增加。一项研究发现较大的随访间平均动脉压变异性与全因死亡率和心力衰竭风险增加相关。较高的平均动脉压变异性也可能由于脑组织低灌注而导致认知功能障碍和痴呆风险增加。
我们发现，每标准差（mmHg）的平均收缩压、舒张压和平均动脉压较高与认知功能下降/痴呆的较低几率相关。虽然研究表明中年高血压与认知功能下降相关，但最近一项系统综述显示，晚年高血压和低舒张压都可能与认知障碍相关。一项使用7个前瞻性、基于人群的队列研究（17,286名参与者，基线平均年龄74.5岁）的个体参与者数据分析发现，对于老年人来说，较高的收缩压水平（≈185 mmHg [95% CI，161-230 mmHg]）与痴呆风险较低相关，且这种关联随着年龄增长（>75岁）变得更加U型。在我们的研究中，参与者的平均年龄为65.6±6.4岁，这可能解释了为什么每标准差更高的平均收缩压和舒张压与认知功能下降/痴呆的较低几率相关。在最近的一项研究中，Santillo等人（2024年）发现证据表明，较低的收缩压、舒张压和平均动脉压值与轻度认知功能障碍老年人的认知表现较差相关，而脉压无显著影响，这与我们的研究结果一致。Santillo等人强调，需要进一步研究认知功能下降与收缩压升高之间的关系，因为载脂蛋白E等位基因等因素可能潜在地修饰这种关联。
老年人低血压值导致认知功能下降的几种机制可能包括脑低灌注，这可能导致氧化应激增加、突触功能障碍、β淀粉样蛋白积聚和神经炎症。也有可能存在反向因果关系，其中神经退行和痴呆发作可能损害血压的中枢控制。
在我们的研究中，累积血压负荷与认知功能下降/痴呆无显著关联。在先前使用ADVANCE试验数据集的研究中，Wang等人发现累积收缩压负荷比平均血压更能预测T2D患者的严重心血管事件，表明血压升高的幅度和持续时间对心血管风险的重要性。在另一项研究中，长期累积脉压负荷与老年人全因死亡风险增加相关，累积收缩压负荷与心血管死亡风险增加相关。然而，本研究未发现累积收缩压、舒张压或脉压负荷与痴呆有显著关联，这与我们的发现一致。
在本研究中，基线脉压与认知功能下降/痴呆的较高几率显著相关。这与先前研究一致：一项包含1173名参与者、随访4年的研究表明，调整教育、多种心血管风险因素和平均动脉压后，脉压与MMSE认知功能下降显著相关（OR，1.019 [95% CI，1.001-1.037]；P=0.035）。脉压增加和脑组织损伤背后的可能机制是脑血流超出安全范围：50-150 mmHg。在脉压>150 mmHg的个体中，脑血流自动调节向右移动，通过微出血或短暂性脑缺血发作导致脑组织损伤。此外，脉压升高也可能是动脉硬化和血管老化相关内皮功能障碍的结果。
在我们的亚组分析中，有和无基线MCI的患者认知功能下降或痴呆的关联方向和幅度相同。这表明无论是否有MCI的患者都可能从干预措施中受益，以解决较高的血压变异性。
我们还发现，较高的收缩压和脉压变异性与女性相比男性认知功能下降或痴呆的较高几率相关。在最近发表的一项关于52,911名参与者（54.4%为女性；女性平均年龄60.4±14.7岁）的动态血压测量研究中，24小时和白天血压变异性（测量为平均真实变异性系数）在女性中显著高于男性（P<0.001）。女性较高的血压变异性可以解释为什么我们发现女性相比男性变异性与认知功能较差的关联更高。
本研究的优势在于样本量大，代表性强，T2D参与者面临认知功能不良结果的高风险。此外，我们的数据来自不同地理区域的研究中心，包括多种血压测量值和裁定结局，并对包括心血管风险因素和基线血压在内的多种混杂因素进行了调整。虽然本研究侧重于来自临床试验人群的T2D患者，这可能被视为普适性较低，但先前研究表明ADVANCE试验参与者在很大程度上代表了常规临床环境中T2D的个体。我们通过基线认知功能和随机化组分层分析，以调查任何效应修饰。由于血压数据是为研究目的收集的，收缩压和舒张压测量值更可能标准化。
然而，该研究存在局限性，特别是认知功能下降使用MMSE测量。虽然MMSE是痴呆常用的筛查工具，但它对MCI的敏感性较低。由于研究样本来自临床试验，存在一定程度的选择偏倚。此外，由于ADVANCE试验中的血压测量可能在一天中的不同时间进行，我们的变异性测量可能仅反映正常的日间波动。在ADVANCE试验中，MMSE在基线、2年、4年和研究结束时每两年进行一次，而不是每年进行。因此，将认知功能下降定义为研究随访期间任何时候的3分下降可能会因给出假阳性而受到错误分类。此外，本研究未考虑连续施用MMSE的学习效应。然而，在ADVANCE试验中，MMSE每2年施用一次，人群年龄较大，因此学习效应可能很小。在多次调整分析中排除了缺失协变量的参与者，这可能会使结果产生偏倚。然而，没有协变量缺失数据>5%。最后，即使我们在最终分析中调整了重要的人口统计学和心血管协变量，我们也不能排除残余混杂的可能性。
我们的发现表明，血压变异性可能是潜在途径的重要治疗靶点，有助于降低未来认知功能下降和痴呆风险。使用广泛的神经认知测试电池可能比单独使用MMSE更能敏感地检测MCI和认知变化。此外，大多数关于血压变异性的证据基于随访间变异性，而近期证据表明家庭血压监测可能捕捉更全面的血压特征。未来临床试验还需要确定明确的血压变异性阈值，以及确认通过治疗降低血压变异性对认知结果影响的随机对照试验，这可以帮助临床医生建议针对降低血压变异性的治疗。目前，最佳证据表明使用钙通道阻滞剂与降低血压变异性相关，与其他抗高血压药物类别相比。最后，可能存在额外的混杂因素，如遗传因素（载脂蛋白E等位基因），需要进一步研究。
结论
总之，在2型糖尿病老年患者中，随访间血压变异性（而非血压升高程度）与认知功能下降或痴呆风险增加相关。使用MMSE在基线时存在的轻度认知功能障碍并不影响这种关联。未来研究应探索降低血压变异性以预防认知功能下降和痴呆的治疗方法。也应考虑使用新型方法（如家庭或24小时动态血压监测）计算血压变异性。
资金来源
ADVANCE试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT00145925）由澳大利亚国家健康和医学研究委员会（NHMRC）的资助（项目资助ID 211086和项目资助ID 358395和571281）以及Servier提供。Sultana Shajahan由新南威尔士大学和乔治全球健康研究所的博士奖学金资助。
【全文结束】