核心发现
- 多组学分析（包括全外显子组和转录组测序）在预测转移性乳腺癌患者预后方面具有超越标准HER2免疫组化检测的临床价值。
- HER2和ABCC1被确定为接受德曲妥珠单抗治疗患者的总生存期关键转录组学预测因子。
- ABCC1表达水平升高与治疗结局恶化相关，表明其在德曲妥珠单抗耐药中起重要作用。
- 将多组学数据整合到临床实践中可增强患者分层并指导治疗策略，尤其适用于序贯抗体药物偶联物疗法。
大规模临床基因组分析揭示了接受德曲妥珠单抗（T-DXd；商品名Enhertu）治疗的转移性乳腺癌患者中新的生存预测因子和获得性耐药机制，从而提升了患者分层能力。该研究发表在《npj Breast Cancer》期刊上，表明多组学分析（包括全外显子组测序和全转录组测序）在预测预后方面具有超越标准HER2免疫组化检测的临床价值。
凯瑞斯生命科学公司的研究人员分析了2799名接受T-DXd治疗的转移性乳腺癌患者队列。研究发现，HER2和ABCC1（MRP1）是药物特异性总生存期（OS）最显著的转录组学预测因子。虽然较高的HER2表达与较好的临床结局相关，但升高的ABCC1表达则与显著较差的总生存期相关，且不受患者既定HER2状态的影响。
揭示耐药机制
在具有里程碑意义的DESTINY-Breast04试验（NCT03734029）确立该抗体药物偶联物（ADC）成为HER2低表达转移性乳腺癌标准治疗后，T-DXd的临床应用已显著扩展。然而，原发性和获得性耐药仍是重要的临床障碍。
该研究利用真实世界数据确定治疗后肿瘤的分子变化。对治疗后样本的分析显示，ABCC1表达显著增加，且HER2、NFE2L2、KEAP1和TOP1基因突变发生率更高。这些发现与已知的耐药生物学通路一致，特别是涉及药物外排和有效载荷靶点改变的机制。
凯瑞斯生命科学公司执行副总裁兼首席医疗官小乔治·斯莱奇医学博士在新闻稿中表示："通过这项大规模真实世界分析，临床结局使凯瑞斯能够确定与治疗特异性生存相关的分子特征。治疗后的分子变化进一步揭示了获得性耐药的生物学合理途径，强调RNA水平和多组学分析能提供超越标准HER2分类的可操作见解，从而更好地对患者进行分层并指导治疗。"
抗体药物偶联物序贯治疗的临床意义
将ABCC1确定为不良反应预测因子，对可能接受序贯抗体药物偶联物治疗的患者管理尤为重要。当前临床实践通常涉及T-DXd与其他药物（如戈沙妥珠单抗）之间的转换。
凯瑞斯研究发现，ABCC1（一种已知的多药耐药蛋白）介导对德曲妥珠单抗的耐药，这为部分患者对基于拓扑异构酶I抑制剂的抗体药物偶联物序贯治疗无响应提供了潜在的生物学依据。
全面分析的作用
通过免疫组化和原位杂交进行的标准HER2检测可捕获蛋白质表达和基因扩增，但可能无法反映转移性肿瘤动态变化的转录组景观。作者认为，将人工智能驱动的多组学分析整合到临床实践可填补这一空白。
凯瑞斯生命科学公司总裁戴维·斯佩策勒表示："本研究展示了基于人群规模的多组学真实世界数据如何推动高影响力的转化发现，强化了其对患者的价值主张，并为生物制药公司提供关于耐药生物学的可操作见解，以指导下一代药物开发。"
参考文献 1. 凯瑞斯生命科学公司真实世界数据揭示转移性乳腺癌患者对德曲妥珠单抗的响应及耐药机制。新闻稿。2026年1月28日。 2. Sledge GW, Xiu J, Mahtani RL 等。通过多组学分子分析阐明乳腺癌对德曲妥珠单抗的耐药机制。NPJ Breast Cancer. 2025年12月20日;12(1):1. 3. Modi S, Jacot W, Yamashita T 等。德曲妥珠单抗治疗既往接受过治疗的HER2低表达晚期乳腺癌。N Engl J Med. 2022年7月7日;387(1):9-20.【全文结束】
