光药理学的研究焦点是开发能在特定位置通过光线瞬间使其有效或无效的药物。目标是开发出可用特定波长光线开启或关闭的药物。通过口服给药的药物，可以仅通过照射身体的特定部位来选择性激活，而药物在身体其他部位则保持无效，从而减少副作用。例如，一种旨在降低心脏血压的药物可以只在那里被激活；其他具有相同活性成分结合位点的器官则不会受到影响。
PSI生命科学中心的研究人员现在已在分子水平上观察到一种光开关药物如何与其对应的生物受体相互作用。最重要的是，他们发现了药物为何会改变其药效。
PSI生命科学中心实验室负责人、新研究的合著者Jörg Standfuss表示：“精确观察药物被光改变时在受体上发生的情况，是使光开关药物在临床成为现实的重要一步。”该研究已发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上。
可开关的β受体阻滞剂
具体来说，研究人员观察了β受体阻滞剂photoazolol-1。这种分子以数十年来用于治疗高血压和心律失常的药物为模型。Photoazolol-1通过与体内一类称为β-肾上腺素能受体的受体结合来发挥其作用。
这类受体位于细胞膜中，主要存在于心脏和平滑肌组织（例如肺部气道）中。这些受体被神经递质肾上腺素和去甲肾上腺素激活，引发典型应激反应，如心率加快和血压升高。而β受体阻滞剂则抑制这些受体，因此可用于治疗高血压和心脏问题。
来自巴塞罗那高等科学研究委员会（CSIC）研究所的合作者开发了photoazolol-1，它是一种可用光开关的分子。与目前医学上使用的版本相比，它包含一个额外的原子基团——偶氮苯基团。
“当用紫光照射时，这个原子基团会发生翻转。Photoazolol-1随后会形成一个弯曲的部分，整体变得更加庞大，”新出版物的两位第一作者之一、Jörg Standfuss研究小组的博士后研究员Quentin Bertrand解释道。这种转变发生在皮秒（即万亿分之一秒）内，速度快如闪电。
可控，而非简单的开关
正如PSI研究人员现在发现的，photoazolol-1的直链形状完美地契合了主要存在于肺部的一种特定受体的结合口袋。
当分子在光触发下转变为弯曲形状时，它仍然能进入结合口袋，但与受体的结合效力降低，因此无法再像之前那样有效地使其失活。“所以我们在这里插入了一个合成的光开关，可以改变受体活性，”Standfuss总结道。其特别之处在于：“新化合物仍然没有离开结合口袋。分子卡在原位，继续阻断肾上腺素的对接位点。”这意味着β受体阻滞剂继续降低身体的应激反应，尽管比以前更被动而非主动。
“我们经常谈论受体是开关，这意味着只有开和关两种状态，”Bertrand说。“但实际上，受体更像调节器，可以用来放大或减弱一个过程。”换句话说：β受体阻滞剂的弯曲形状将调节器停在某个特定位置，使其无法被进一步调节。
然而，弯曲形状也不太稳定，并会随时间恢复到直链形状。为了更快起效，可以将其暴露在绿光下。
细胞电影
在西班牙合作者的实验室中，该原理已被证明有效：研究人员让心脏细胞通过营养液吸收带有开关的photoazolol-1；随后，当他们用光照射细胞时，可以控制心脏细胞的跳动速度。“通过我们在PSI的新测量，我们现在找到了原子层面的基础，可以精确理解为什么在之前的细胞实验中观察到的现象会发生，”Standfuss说。
目前的研究是在PSI的X射线自由电子激光器SwissFEL上进行的。只有这种大型研究设施才能可视化超快分子过程。SwissFEL产生的短而强的光脉冲，类似于电影的单个帧，从而实现了时间分辨测量。
具有远见的分子设计
这项研究还涉及PSI的衍生公司leadXPro，该公司位于PSI旁边的Park Innovaare。其目标是通过详细研究膜蛋白的结构和功能来开发新的靶向药物。
这项新研究为开发更好的光开关药物奠定了基础。“设计这类分子通常是一个猜谜游戏，基于反复试验，”Bertrand解释说。“现在我们证明了，利用SwissFEL，我们可以详细观察光开关药物在受体上转化时发生的情况。”这应该有助于新化合物的设计。
该团队现在希望扩大研究范围：目标是检查其他受体及其对接伙伴。例如，可以设想一种光开关组胺，其受体在自身免疫反应中发挥作用。对接腺苷受体的分子也可能配备开关。例如，这些是咖啡中刺激性咖啡因或用于治疗帕金森病药物的对接位点。
Standfuss已经收到了多位希望与他合作的光药理学研究人员的联系。光激活药物的未来可能并不遥远。
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