早期和晚期胎儿生长受限中的产前类固醇应用Antenatal Corticosteroids in Early and Late Fetal Growth Restriction

摘要

产前类固醇广泛用于预防早产新生儿的发病和死亡，但在胎儿生长受限（FGR）孕妇中的应用存在争议。FGR胎儿可能对类固醇暴露具有特殊易感性，现有证据尚不足以明确其短期和长期效应。胎龄（早期vs晚期）是评估该特殊产科情况下是否常规使用类固醇的关键因素。

1. 引言

自1972年首个随机对照试验（Auckland类固醇试验）发表以来，产前类固醇治疗已成为降低早产儿死亡率和发病率的核心手段。尽管如此，关于FGR孕妇使用类固醇的效果和风险仍存在重大争议。最新Cochrane综述未能对FGR/SGA亚组提出具体评估。现有证据表明应将FGR分为早期（≤32周）和晚期（＞32周）两种表型，两者在诊断标准和临床管理上存在显著差异。

2. 方法

采用叙述性文献综述方法，系统检索PubMed和Google Scholar数据库，使用"corticosteroids"、"fetal growth restriction"等关键词组合筛选文献。纳入动物模型研究和临床研究，并追溯参考文献补充资料。

3. 研究发现

3.1 动物模型中的类固醇作用

动物研究表明类固醇可促进肺成熟和心脏收缩力，但对脑发育影响结论矛盾。胎心率变异性变化可能反映自主神经系统发育，而FGR胎儿的慢性缺氧状态可能改变其对类固醇的反应。

3.2 类固醇对FGR胎儿的血流动力学和脑影响

早期FGR（＜32-34周）主要由胎盘功能障碍导致，表现为慢性胎儿缺氧和内源性皮质醇水平升高。类固醇可能通过双重机制加速肺成熟：胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶II型下调导致母体类固醇暴露增加，以及胎儿肾上腺因宫内应激分泌皮质醇。动物实验显示类固醇可显著增加FGR胎儿的心输出量（通过心率和每搏量增加），但对正常胎儿则产生相反效应。

3.3 早期FGR胎儿的类固醇应用

纳入4965例24-33周早产婴儿的前瞻性研究显示，头围Z评分＞1 SD的婴儿使用类固醇后2岁神经发育结局改善。但其他研究结果不一致：149例极低出生体重儿研究未见神经发育改善，而日本949例回顾性分析未发现长期神经发育损害。Schaap等对124例FGR早产儿研究显示类固醇可显著改善2岁预后（OR 3.2），但研究样本量小且均为剖宫产。

3.4 类固醇对胎儿健康参数的影响

不同研究结果存在矛盾：Piazze等发现类固醇可恢复脐动脉舒张末期血流，改善静脉导管波形；但TRUFFLE研究队列未显示对静脉导管PI和胎心率短时变异性（STV）有显著影响。Wijnberger等55例FGR研究未观察到脐动脉、大脑中动脉和静脉导管多普勒波形改变。

3.5 早期FGR胎儿的类固醇给药时机

荷兰STRIDER研究二次分析显示，根据脐动脉PI＞95百分位数早期给药（871例）与根据舒张末期血流缺失/反向晚期给药（582例）相比，新生儿死亡率未见显著差异。多中心回顾性研究显示，仅39%病例在理想时间窗（给药后2-7天）分娩，晚期给药策略存在非显著的新生儿死亡率增加趋势（校正OR 1.47）。

3.6 晚期FGR胎儿的类固醇应用

32-36周晚期FGR的研究证据有限。Bitar等回顾性队列研究显示，类固醇未降低呼吸系统复合结局风险。Familiari等多中心前瞻性研究亦未发现类固醇对晚期FGR短期结局有益。Magann等综述指出，类固醇虽可减少新生儿暂时性呼吸急促（自限性疾病），但需权衡新生儿低血糖风险和长期神经发育风险。TRUFFLE-2试验未对类固醇使用提出明确建议。

4. 局限性

现有研究显示正常胎儿与FGR胎儿对类固醇的血流动力学和激素反应显著不同。动物模型虽显示对呼吸和心脏功能有益，但脑发育研究结果矛盾。由于Liggins等原始试验排除FGR孕妇，现有证据多来自观察性研究，存在定义差异（FGR、RDS）、胎龄范围和样本量不一致等局限。

5. 结论

基于最新研究，按胎龄分期（早期/晚期FGR）进行亚组分析是未来研究的关键方向。早期FGR（＜34周）使用类固醇可显著降低新生儿死亡率和发病率，但现有研究质量参差不齐且缺乏神经发育数据。34周后使用类固醇无明确呼吸或神经系统获益，却增加新生儿低血糖风险，应谨慎使用。决策时需综合胎儿健康参数、预期分娩时机、胎儿储备和母体状况。需开展基于FGR表型分层、明确类固醇给药时机和长期神经发育终点的随机对照试验。

图表

表1 早期FGR研究汇总

表2 晚期FGR研究汇总

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