雌激素抗衰老新证据：器官时钟揭示激素替代疗法益处
器官时钟研究证实更年期后雌激素替代的延缓衰老效应
在《超级长寿者》一书中，我曾强调通过蛋白质组时钟测定人体器官衰老速度的重要性，这也是我在近期两篇Ground Truths文章中重点探讨的课题。本文将基于英国生物银行数据，揭示雌激素替代疗法与免疫系统、大脑、肝脏和动脉衰老减缓的关联。但在此之前，我们需要追溯医学界如何对更年期女性使用雌激素替代疗法产生严重误判的历史，以及这种误判如何使数百万女性错失激素替代疗法的潜在益处。
有缺陷临床试验引发的悲剧
23年前，妇女健康倡议（WHI）关于雌激素+孕激素对比安慰剂的大型随机临床试验被提前终止。媒体大肆报道其"侵袭性乳腺癌风险显著增加"的结论（见纽约时报头版）。随后在《美国医学会杂志》发表的完整数据显示：试验组冠心病、中风、肺栓塞和侵袭性乳腺癌风险上升，而结肠癌和髋部骨折风险下降。虽然统计学差异显著，但绝对风险增加幅度极小——"全球指数事件每年每万人增加19例"。以乳腺癌为例，相对风险增加26%对应绝对风险仅增加每年每万人8例。
WHI研究造成医学界对激素替代疗法（HRT）的剧烈排斥，处方量骤降60%以上。二十年后，这种负面影响仍在持续。
WHI研究解读的错误根源
该研究的致命缺陷在于受试者选择：16,000名参与者的平均年龄63岁，多数人已绝经超过10年（自然绝经年龄约51岁）。这种样本选择完全无法代表实际使用HRT的女性群体。
研究发现的不良风险均出现在雌激素+孕激素联合治疗组，这与更早的小规模HERS试验（平均年龄67岁）及英国百万妇女研究的结果相似。但WHI研究中单独使用雌激素（结合马雌激素）的试验组（>10,700人）却呈现截然不同结果：侵袭性乳腺癌风险降低，心血管疾病和肺栓塞风险无显著增加。中风风险主要出现在60-69岁组，再次印证治疗时机与绝经间隔的重要性。
后续对联合治疗组数据的分析显示：若在60岁前或绝经十年内开始HRT，心血管疾病风险和全因死亡率反而显著降低，这催生了"健康内皮假说"。此外，经皮给药（绕过肝脏代谢）的雌激素治疗显著降低肺栓塞、深静脉血栓和中风风险。目前包括美国妇产科医师学会和北美更年期学会在内的权威机构均建议：对60岁前或绝经十年内的女性应推荐HRT。这种"60/10准则"强调治疗时机对风险获益平衡的关键作用。
观察性研究进一步证实早期启动HRT对认知健康的重要作用，可降低阿尔茨海默病风险（见系统综述图，雌激素+孕激素组合无此益处），并减少2型糖尿病风险。综合来看，这些证据强有力地支持雌激素的抗衰老作用。
最新研究进展
在《衰老细胞》期刊发表的研究中，英国生物银行50万参与者数据显示：在9种与全因死亡率降低相关的处方药中，有4种是雌激素制剂。本周发表在《柳叶刀肿瘤学》的研究分析13项年轻女性前瞻性研究，发现单独雌激素使用与早发乳腺癌风险降低相关，而联合治疗则增加风险。这些发现与WHI研究结果高度一致。
发表在《科学进展》的研究显示：通过PET扫描观测脑部错误折叠蛋白（Aβ或Tau）沉积，雌激素替代治疗（HT）仅对基线年龄较大女性显著有效，但年轻HT使用者的蛋白沉积明显减少。
器官时钟衰老研究
本文重点分析的预印本研究于7月9日发表在《自然医学》（无实质性修改）。Tony-Wyss Coray团队通过测量45,000名英国生物银行参与者17年追踪数据中的3,000种血浆蛋白质，构建了包含11个器官和全身系统的生物年龄时钟（包括器官特异性时钟和全身体时钟）。研究发现器官年龄与特定健康结局显著相关：心脏年龄预测心房颤动和充血性心力衰竭风险，脑年龄预测阿尔茨海默病风险。生活方式因素如吸烟加速肺、脑和全身衰老。最值得关注的发现是：大脑和免疫系统时钟与生存期改善密切相关（见图，与《超级长寿者》第12.5图相同）。蓝色曲线代表大脑或免疫时钟减缓衰老群体的生存优势。
研究结果显示：雌激素替代与免疫系统（左侧蓝色最长负向条形图）、肝脏和动脉时钟的衰老减缓显著相关。对肾脏、肺和脑的影响虽较弱但均为正面效应。值得注意的是，绝经状态对所有器官时钟均产生相反影响。在根据绝经时机分组的47名受试者中，雌激素使用均与更年轻的免疫系统年龄相关（见右侧图表）。
综合分析
"人类唯一的注定衰竭器官是卵巢"——前ARPA-H主任Renee Wegryzn如是说。雌激素的保护作用解释了为何女性心血管疾病发病时间较男性晚10年。这种激素对免疫系统紊乱和骨质疏松等绝经症状有显著改善作用。未来延长健康寿命的潜在策略之一就是预防卵巢衰竭。当老年小鼠接受年轻小鼠卵巢移植后，其寿命显著延长。尽管目前尚无法延缓人类卵巢衰老，但雌激素替代提供了一个可行方案。
WHI研究造成的污名化使数千万更年期女性错失雌激素替代的潜在益处。我在临床实践中常遇到因HRT处方受阻而求助的患者，这反映出医学界对HRT的持续偏见，尽管WHI研究缺陷已被广泛认知且后续证据充分。
随机对照试验虽是医学干预评估的金标准，但其有效性取决于研究假设的科学性。WHI研究未能区分绝经时间，若采用现行60/10准则为假设，雌激素替代的益处将被充分验证。
新器官时钟数据补充了雌激素在骨骼健康、心血管保护、认知维持、阿尔茨海默病风险降低和2型糖尿病预防等方面的证据。《自然医学》研究首次证实雌激素对免疫系统时钟的显著改善作用，这与《超级长寿者》提出的免疫系统是超级长寿关键因素的观点形成呼应。这种优势无法通过全基因组测序发现，需要对复杂的免疫系统进行多层次分析，包括细胞功能扰动和抗体系统检测。蛋白组免疫时钟提供了新的研究路径，但更直接的免疫组定义方法（尚未临床普及）正在研发中（参见《首个人类免疫组诊断》和《免疫组必要性》）。
令人遗憾的是，2025年的群体级建议仍未考虑个体化风险评估。若担忧乳腺癌或中风风险，简单的多基因风险评分即可实现。正如医学界迟迟不愿纠正WHI研究的错误认知，对多基因风险评分和全基因组测序的临床应用同样存在系统性抵制。
结论：更年期雌激素替代的证据体系已愈发坚实。"时机就是一切"在此处尤为贴切——那些绝经十年后的女性已错失最佳受益窗口。虽然我们尚未找到预防卵巢衰竭的方法，但现有证据已充分支持使用雌激素获取多重健康益处。
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