摘要
背景
急性脑内出血(ICH)后早期癫痫发作是一种常见并发症。我们测试了预防性抗癫痫药物是否与高风险ICH患者的早期癫痫发作发生率降低相关这一假设。
方法
本研究对前瞻性观察队列进行了回顾性分析，涉及五所学术医疗中心，重点关注2006年至2023年间入院时出现自发性ICH的患者。我们评估了急性ICH的特征和抗癫痫药物的使用情况。在此观察性队列中，抗癫痫药物的使用由主治医生自行决定。我们重点关注了300名具有脑叶血肿位置的患者。在调整后的回归模型中，将年龄、血肿体积和性别作为协变量，以评估癫痫发作的发生情况。我们前瞻性地记录了抗癫痫药物的使用情况，并确定了早期癫痫发作的发生。此外，我们还进行了探索性分析，将高风险患者定义为具有脑叶血肿、年龄<65岁且血肿体积≥10mL的患者。功能结局通过事件发生后三个月的改良Rankin量表评分进行评估。
结果
患者中位年龄为72.0岁（四分位范围62.0-80.0岁），其中158名（53%）为女性。43名（14.3%）患者发生了早期癫痫发作。在未接受抗癫痫预防治疗的患者中，157名中有34名（21.6%）发生了早期癫痫发作，而在接受抗癫痫预防治疗的患者中，143名中有9名（6.3%）发生了早期癫痫发作。在高风险早期癫痫发作患者中，预防性抗癫痫药物与早期癫痫发作发生率降低相关（调整后比值比0.25，95%置信区间0.11-0.54，P = 0.0005）。预防性药物使用与三个月随访时的改良Rankin量表评分无关联。
结论
在对ICH后癫痫发作风险升高的多中心队列进行的回顾性分析中，预防性抗癫痫药物与早期癫痫发作可能性降低相关。
引言
急性脑内出血(ICH)—表现为脑组织内出血—常常导致严重残疾或死亡。ICH发作后一周内，约10-25%的患者会发生早期癫痫发作[1:1794–800, 2:1–21]。在某些情况下，这些早期癫痫发作可能与其他并发症相关，如脑疝、昏迷和后续晚期癫痫发作[3:1441–6]。癫痫发作与残疾增加、死亡率上升以及健康相关生活质量下降相关[3:1441–6, 4:e578–84]。因此，预防早期癫痫发作成为改善ICH预后的一个引人注目的策略[5:1971–6]。然而，如何有效预防早期癫痫发作（例如，ICH症状出现后一周内）尚不明确。
预防性抗癫痫药物是预防早期癫痫发作的潜在手段。以往，循证指南推荐对急性ICH患者使用预防性苯妥英[6:2108–29]。然而，后续发现表明，与未接受预防治疗的患者相比，使用苯妥英的患者副作用更多、发热更频繁且预后更差[7:3810–5, 8:38–44]。左乙拉西坦随后变得更为常用，且副作用比苯妥英少[9:3532–5]。然而，预防性使用左乙拉西坦并非没有不良反应，当不加选择地使用时，与随访时认知功能下降和健康相关生活质量指标降低相关[10:1480–5]。更新的临床指南建议不要使用预防性抗癫痫药物，因为缺乏疗效证据且存在不良功能影响[2:1–21, 11:2032–60]。这些建议基于对ICH患者和早期癫痫发作风险特征不同的患者的研究。改进患者选择并针对早期癫痫发作风险升高的特定患者有针对性地使用预防性抗癫痫药物，可能更有可能证明癫痫预防的有效性。
预防早期癫痫发作需要选择具有高风险的适当患者群体，并评估该群体中预防措施的有效性。最近的研究提高了我们预测早期和晚期癫痫发作的能力，从而能够精确识别可能从预防性抗癫痫药物中受益的ICH患者。例如，CAVE评分基于皮质（脑叶）血肿位置(C)、年龄较轻(<65岁)(A)、血肿体积较大(≥10mL)(V)和早期癫痫发作（ICH后一周内）(E)等因素预测晚期癫痫发作[5:1971–6]。关注C、A和V子评分可以增强对早期癫痫发作的预测。在这些风险因素中，脑叶血肿最能增加ICH后早期癫痫发作的可能性，并且最能影响医生关于是否给予预防性抗癫痫药物的决策[12:104628, 13]。因此，本文重点关注脑叶血肿。
潜在的疗效可以通过临床试验和观察性研究来估计。最近一项前瞻性随机临床试验(PEACH)研究了预防性左乙拉西坦的疗效，表明在高度选择的患者群体中可能有潜在益处。然而，由于招募率低，该试验最终提前终止，导致统计效力不足，无法估计疗效[14]。这些招募挑战凸显了临床试验在研究这一高度选择的患者群体方面的局限性，表明观察性研究可能为探索抗癫痫预防药物与早期癫痫发作发展之间的关联提供更好的框架。
在本研究中，我们通过对入院时出现自发性ICH患者的前瞻性观察研究进行回顾性分析，调查了这种关联。我们假设预防性抗癫痫药物与早期癫痫发作风险升高的患者早期癫痫发作可能性降低相关。
方法
患者
这是对前瞻性整理队列的回顾性分析。在原始前瞻性观察研究中，入院时前瞻性地识别了自发性ICH患者，以调查和预测血肿扩大[15:3084–9]。我们前瞻性地记录了人口统计学信息、病史、严重程度的标准临床评估（例如，ICH评分，由年龄、血肿体积、位置和意识水平组成[16:891–7]）和神经影像学数据。癫痫发作如先前报道的那样进行诊断，日期也前瞻性地记录[17:e1540–6]。我们将"早期癫痫发作"定义为自发性ICH入院后在指数住院期间发生的癫痫发作（见结果部分）。将癫痫药物作为治疗或预防的使用情况也前瞻性地记录。
高风险患者的识别
本研究考虑了所有具有脑叶血肿的患者，这是早期癫痫发作最常被引用的风险因素[1:1794–800, 5:1971–6, 13, 18:318–22, 19:211–9]。
数据收集
参与的研究机构包括：西北纪念医院（伊利诺伊州芝加哥北部，A.M.N.）、西北医学中央杜佩奇医院（伊利诺伊州温菲尔德，H.S.）、芝加哥大学医院（伊利诺伊州芝加哥南部，F.G.）、爱荷华大学（爱荷华州爱荷华城，B.F.）和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心（德克萨斯州休斯顿，T.R.C.）。所有机构使用相同的在线病例报告表格以确保一致性。我们前瞻性地记录了任何抗癫痫药物的剂量，作为预防性或治疗性使用。在此观察性队列中，抗癫痫药物的使用由主治医生自行决定，而非特定的研究方案。
脑电图监测
具有ICH和意识降低（例如，不能被声音唤醒并遵循指令）的患者在主治医生的自行决定下由脑电图专家进行持续脑电图(EEG)监测。当认为进一步的亚临床癫痫发作极不可能发生时，考虑停止EEG监测。
伦理批准
该提案获得了机构审查委员会(IRB)的批准。患者提供了数据获取的同意。如果患者因神经损伤无法提供同意，则要求法定授权代表提供同意。如果患者死亡，IRB批准在豁免同意的情况下入组。
结局评估
我们使用改良Rankin量表(mRS)获取结局，如先前所述，使用经过验证的问卷[20]。我们使用加强流行病学中观察性研究报告的报告指南进行观察性队列研究[21]。
统计分析
连续数据（例如，年龄）报告为中位数，而分类数据表示为百分比。本观察性研究数据回顾性分析的主要目标是关注脑叶血肿位置作为用于识别早期癫痫发作风险升高患者的子集的风险因素。我们评估了预防使用与早期癫痫发作发生率这一二元结局之间的关联。
进行卡方独立性检验以评估分类变量之间的未调整关联。此外，我们进行了协变量调整的逻辑回归模型，以早期癫痫发作发生率为二元结局，抗癫痫药物为感兴趣的自变量，控制性别、年龄和血肿体积。
进行了协变量调整的有序回归模型，以检查抗癫痫药物与ICH后三个月mRS评分(0-6)之间的关系。这些模型还控制了性别、年龄、血肿体积和癫痫状态。
统计分析由M.B.使用R v4/RStudio v1.4和标准包（base R，"dplyr"）执行[22]。
结果
高风险人群选择
在原始前瞻性观察研究的约900名患者中，我们选择了在ICH症状出现时通过神经影像学确定的300名具有脑叶血肿的研究参与者。队列的人口统计学和ICH评分详见表1。143名患者接受了预防性抗癫痫药物，占具有脑叶血肿患者的48%（见表2）。值得注意的是，尽管在此期间指南有所更新，但接受预防治疗的患者比例在整个2006-2023年数据收集期间保持相对稳定。
表1 按抗癫痫药物(ASM)给药状态分层的受试者特征
表2 按早期癫痫发作和预防性抗癫痫药物分层的脑叶ICH患者
预防药物与癫痫状态
43名（14.3%）患者发生了早期癫痫发作，其中2名（4.7%）表现出惊厥性癫痫持续状态，11名（25.6%）表现出非惊厥性癫痫持续状态。ICH症状出现到首次癫痫发作的中位天数为1天（四分位范围0-2天）。除一名患者在第11天发生癫痫发作外，所有患者均在ICH症状出现后一周内经历了首次癫痫发作（表3）。
表3 按早期癫痫发作和预防性抗癫痫药物分层的脑叶ICH、年龄<65岁和血肿体积≥10mL的患者
在协变量调整的逻辑回归模型中，使用预防性抗癫痫药物与癫痫发作风险降低显著相关，在控制作为生物变量的性别以及年轻年龄（年龄<60岁）和大血肿体积（体积≥10mL）的二元指标后（调整后比值比0.250，置信区间0.11-0.55，P = 0.0006）。在此模型中，年轻年龄（P = 0.10）和大血肿体积（P = 0.11）均与早期癫痫发作的发生无显著相关性。值得注意的是，在三个月随访时，预防药物组之间的mRS评分没有显示出统计学上的显著差异，即使在调整癫痫状态后（协变量调整的P值=0.64）（图1）。
图1
脑内出血后3个月随访时接受和未接受抗癫痫预防药物患者的改良Rankin量表评分分布
预防药物与脑电图监测
在300名具有脑叶血肿的患者中，136名患者（45.3%）接受了持续脑电图监测。在这些接受监测的患者中，73名（53.6%）接受了预防性抗癫痫药物。卡方独立性检验表明预防药物与监测状态之间无统计学显著关联（P = 0.07）。此外，预防药物使用与脑电图监测检测到的非惊厥性癫痫发作之间也无统计学显著关联：在11名具有非惊厥性癫痫持续状态的患者中，5名（45.5%）接受了预防性抗癫痫药物。
队列中有17名患者有癫痫发作的记录病史，3名患者有接受预防治疗的记录病史。无论是否包含这些患者，结果都相似。
讨论和结论
在对ICH后早期癫痫发作风险升高的前瞻性整理队列（即具有脑叶血肿的患者）进行的回顾性分析中，我们发现预防性抗癫痫药物与较少的早期癫痫发作相关。这项观察性研究的结果表明，未来预防癫痫发作的研究可能会评估对风险升高的患者使用预防性抗癫痫药物，特别是通过血肿位置作为方便的入组标准。
尽管脑叶血肿位置有助于预测早期癫痫发作的较高风险，但它仍然不够精确。本队列中的所有患者都有脑叶血肿位置，但在没有抗癫痫预防治疗的情况下，只有约五分之一的患者发生了早期癫痫发作。添加年龄和血肿体积等其他已知风险因素并没有实质性地改变我们的结果。需要额外的方法来精确预测癫痫发作并为预防性抗癫痫药物选择患者。
预防性抗癫痫药物使用的最佳策略仍有争议。我们之前曾指出抗癫痫药物的使用存在广泛变异性[23:52–6]，这与这种不确定性一致。未来的方案需要最大限度地减少变异性以估计潜在的疗效。
在本文中，我们统计了临床上检测到的癫痫发作（例如，在神经重症监护室观察到的典型临床癫痫发作）以及脑电图上检测到的癫痫发作。该队列中仅检测到相对较低比例的仅通过脑电图检测到的亚临床癫痫发作。目前尚不清楚预防性抗癫痫药物的潜在益处是否仅限于临床或亚临床癫痫发作。此外，由于本研究中几乎所有癫痫发作都在七天内发生，中位时间为两天，短期的抗癫痫预防可能是合理的。然而，目前尚不清楚预防性抗癫痫药物对晚期（>7天）癫痫发作发生率的影响。
本工作存在一些局限性。预防性抗癫痫药物的使用是开放的，由主治医生自行决定。然而，没有证据表明临床医生预测癫痫发作的能力优于我们考虑的风险因素。在适应性决策选择实验中，临床医生主要基于脑叶血肿位置来决定给予预防性抗癫痫药物[12:104628]，这是我们选择该作为筛查标准的原因之一。mRS评分不随预防性抗癫痫药物而变化。尽管抗癫痫药物的使用可能导致由于疲劳、认知障碍和情绪变化等副作用而导致生活质量下降，但mRS通常对这些领域不敏感[24:1654–9]。我们将注意力集中在早期癫痫发作上，鉴于早期癫痫发作对医院相关结局的影响。未来的研究需要评估预防早期癫痫发作是否能降低急性住院后晚期癫痫发作和癫痫的风险。晚期癫痫发作更难评估，因为它们需要患者评估和准确报告，而患者自我报告往往不准确[25]。
本工作的优势包括使用多中心数据，这表明这些数据在多个大都市区具有可推广性。我们还前瞻性地识别了患者，使用相同的病例报告表格进行标准化，并前瞻性地评估了有效结局。结果与先前的报告一致，表明预防性抗癫痫药物可能有助于预防高风险患者的癫痫发作[14]。
总之，我们发现预防性抗癫痫药物与具有脑叶血肿位置的患者早期癫痫发作风险降低相关。未来的研究可能会关注具有脑叶血肿导致癫痫发作风险升高的患者，以确定预防性抗癫痫药物在高风险患者中的疗效。
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