图片来源：盖蒂图片社。ASH 2025年会上发布的最新数据表明，靶向治疗正在改变慢性淋巴细胞白血病（CLL）的管理方式。
根据2025年美国血液学会（ASH）年会上展示的研究，靶向治疗的重要治疗方案正在改变慢性淋巴细胞白血病（CLL）的管理方式。
在FLAIR 3期研究中，研究者发现靶向治疗能有效缓解先前与复发性基因异常相关的不良预后，这些患者曾接受过化疗免疫治疗。研究结果表明，在微小残留病（MRD）指导的伊布替尼联合维奈托克治疗组中，与伊布替尼单药或FCR方案相比，患者获得了卓越的疗效1。
在另一项报告中，FLAIR研究团队还表明，伊布替尼联合维奈托克治疗能减少BTK突变相关耐药机制的发展2。
3期ALPINE试验的新数据表明，基于症状的无进展生存期（PFS）可能是CLL和SLL中具有临床相关性和以患者为中心的终点指标3。
一项3期头对头研究还证明，高度选择性非共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）皮托布替尼在CLL/SLL治疗中，与伊布替尼相比，总体缓解率（ORR）具有非劣效性4。
FLAIR：伊布替尼联合维奈托克在TP53、ATM或NOTCH1异常CLL患者中疗效显著
在FLAIR试验的最新随访中，研究者发现携带TP53、ATM或NOTCH1异常的CLL患者获得了卓越疗效1。
"我们先前报告了IGHV突变型（IGHV-M）患者接受伊布替尼联合维奈托克（I+V）治疗的生存优势，"英国利兹圣詹姆斯大学医院的研究者苏丽塔·达拉尔博士表示，"在本研究中，我们更新了这些结果，并证明在完整的FLAIR试验队列中，I+V组近95%的患者5年无疾病进展。"
FLAIR是一项正在进行的3期试验，比较伊布替尼联合利妥昔单抗与FCR方案在初治CLL患者中的疗效。该试验还进行了调整，以比较伊布替尼联合维奈托克、伊布替尼单药与FCR方案。在此项研究中，1172名患者被随机分配接受伊布替尼联合维奈托克（n=260）、伊布替尼单药（n=263）、伊布替尼联合利妥昔单抗（n=386）或FCR（n=263）治疗。
研究人员在1161名患者（99.1%）中基线评估了体细胞基因突变，其中715名患者（61.6%）检出突变。1077名患者的IGHV体细胞超变（SHM）状态可获取，其中620名患者（57.6%）为IGHV未突变型（IGHV-UM；≥98%核苷酸序列与种系一致），457名患者（42.4%）为IGHV突变型（IGHV-M）。
研究者将7.1%的CLL患者归类为固定亚型#2（S#2）状态，包括42名IGHV-M患者和35名IGHV-UM患者。在TP53突变患者中，与接受伊布替尼/伊布替尼联合利妥昔单抗或FCR治疗的患者相比，伊布替尼联合维奈托克治疗组的PFS显著改善（P = 0.04）。TP53突变患者的5年PFS在伊布替尼联合维奈托克组（n=11）为100%，在伊布替尼/伊布替尼联合利妥昔单抗组（n=31）为70%，在FCR组（n=12）为62.3%。
在del(11q)、ATM突变、SF3B1突变和NOTCH1突变患者中，与伊布替尼/伊布替尼联合利妥昔单抗和FCR治疗组相比，伊布替尼联合维奈托克治疗组也表现出类似的PFS改善。
"最重要的是，I+V组超过97%的患者5年存活，尽管三分之二的IGHV-UM患者根据MRD停药规则在3年内停止了I+V治疗。与伊布替尼组和FCR组相比，这些差异显著，且没有伊布替尼患者达到MRD停药标准，"达拉尔博士告诉《癌症治疗顾问》。
对于RPS15突变患者，与FCR治疗组相比，伊布替尼联合维奈托克治疗组的PFS显著改善（P = 0.001），但与伊布替尼/伊布替尼联合利妥昔单抗组相比无显著差异（P = 0.24）。
"对于固定亚型#2和不同高风险基因异常（TP53、ATM、SF3B1和NOTCH1），I+V组与伊布替尼组和FCR组相比，5年PFS存在显著差异，且所有高风险组患者5年存活率均为100%，SF3B1组除外（97.1%），"达拉尔博士表示。
伊布替尼联合维奈托克组的5年PFS为94.9%，伊布替尼/伊布替尼联合利妥昔单抗组为79.3%，FCR组为49.7%。在IGHV-M患者中，与FCR相比，伊布替尼联合维奈托克也表现出类似的改善，但与伊布替尼联合利妥昔单抗相比无显著差异。
"在这些高风险组中，约三分之二的患者以及半数TP53突变患者实现了MRD阴性，并在2或3年后停止了I+V治疗，"达拉尔博士表示，"对于高风险TP53队列，需要更多随访和更多TP53异常患者，才能得出明确结论，但MRD指导的I+V早期结果令人鼓舞。"
对CLL患者获得性Bruton酪氨酸激酶突变的新见解
在FLAIR 3期研究的另一项报告中，21%在含伊布替尼方案治疗中进展的患者在BTK的C481或T474残基上存在BTK突变。这使研究者得出结论，其他因素也在导致复发2。
在含伊布替尼方案组中，伴有BTK突变的疾病进展发生在治疗后期。在接受伊布替尼联合维奈托克治疗的患者中，未检测到BTK热点位点的共价BTK突变，表明该联合方案能减少BTK突变相关耐药机制的发展。
"令我惊讶的是，在一线治疗中停用伊布替尼后复发的患者中，携带BTK突变的患者很少，"英国利兹癌症中心血液恶性肿瘤诊断服务中心、利兹教学医院NHS信托基金的博士后研究员夏洛特·埃文斯博士表示。
FLAIR试验证实，与FCR相比，伊布替尼单药、伊布替尼联合利妥昔单抗以及MRD指导的伊布替尼和维奈托克在CLL一线治疗中均改善了PFS。特别是，伊布替尼联合维奈托克的5年估计PFS为93.9%，而FCR为58.1%。研究人员使用数字微滴PCR追踪试验期间每6个月时间点的连续样本，通过克隆进展模式分析了各治疗组疾病进展患者的突变。
在疾病进展患者中，接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的96名患者中有23名（24%）和接受伊布替尼单药治疗的33名患者中有6名（18%）在疾病进展时被发现携带一个或多个BTK突变。未发现接受伊布替尼联合维奈托克治疗的患者在任一热点位点存在BTK突变。29名BTK突变患者中有18名携带多个BTK突变。
进化动力学显示，突变随着治疗持续而上升，停药后下降。"最重要的结论是，通过使用间歇性而非连续性BTK抑制剂治疗，患者可能能够多次重新接受同一药物治疗，"埃文斯博士表示。
纽约西奈山医学院的亚当·基泰博士表示，这项报告最有趣的部分是，在129名检测患者中，疾病进展时仅发现29个突变。
"BTK突变被认为是BTK抑制剂耐药的主要机制之一。这引发了一个问题：其余患者在疾病进展时的耐药原因是什么？需要更多工作来确定CLL克服BTK抑制的其他原因，"基泰博士告诉《癌症治疗顾问》。"这项研究很有启发性，将推动未来试验设计。"
ALPINE：基于症状的无进展生存期作为CLL和SLL中具有临床相关性和以患者为中心的终点
ASH 2025年会上，研究人员还报告了数据，表明接受靶向治疗泽布替尼治疗的患者，与伊布替尼相比，与早期疾病进展相关的症状恶化风险降低3。
这些研究结果是首批检查CLL/SLL患者的报告之一。数据显示，使用联合建模，纵向症状恶化与疾病进展之间存在统计学和临床上有意义的关联。
患者报告的疲劳、失眠和恶心/呕吐被发现是疾病进展的指标，无论治疗组如何，这一结果表明使用基于症状的PFS（S-PFS）作为复合终点具有价值。
"我们对这些发现并不感到意外。症状加重与疾病进展相关是合理的，"波士顿达纳-法伯癌症研究所的研究者詹妮弗·布朗医学博士表示，"症状恶化的患者可能反映了潜在的疾病进展。"
监管机构和卫生技术评估机构正强调可以补充血液学试验中现有临床终点（如PFS）的以患者为中心的结果。本分析的目的是评估治疗组之间症状恶化（定义为症状加重）的风险差异，并检验S-PFS是否可使用现有临床试验数据进行操作化。
该分析使用了3期ALPINE试验（NCT03734016）的纵向患者报告结局（PROs）和临床数据，该试验评估了泽布替尼与伊布替尼单药在复发/难治性CLL/SLL患者中的疗效。PRO疾病症状的临床意义恶化定义为EORTC QLQC30症状量表上增加/恶化阈值≥10分（10%）。
采用包含纵向疾病特异性恶化事件的二项式联合建模框架，评估PRO症状恶化与疾病进展时间之间的关联。模型针对治疗组、癌症类型（CLL vs SLL）、年龄、难治状态、del(17p)/TP53突变状态和地理区域进行了调整。
该分析纳入606名患者，逻辑回归结果显示，泽布替尼组患者恶心/呕吐症状恶化的几率显著较低（比值比[OR]，0.49）。泽布替尼组在疲劳、疼痛和失眠症状恶化方面的几率也数值上较低。使用Cox模型，研究人员发现，任一治疗组中出现纵向疾病特异性症状恶化的患者，疾病早期进展的风险更高。
该分析表明，纵向疲劳（风险比[HR]，1.103）、失眠（HR，1.120）和恶心/呕吐（HR，1.117）恶化事件与疾病进展风险增加显著相关，无论接受何种治疗。鉴于监管环境和卫生技术评估对以患者为中心结果的兴趣不断演变，研究人员表示，这些发现可在未来研究中加以利用，为理解治疗方案的疗效提供额外价值。
"这些发现具有临床意义，突显了将患者报告结局纳入治疗评估的重要性。未来研究中的前瞻性验证将至关重要，"迈阿密西尔维斯特综合癌症中心的乔治奥斯·庞加斯医学博士表示。
皮托布替尼与伊布替尼在初治和复发/难治性CLL/SLL中的比较
高度选择性非共价BTK抑制剂皮托布替尼在意向治疗（ITT）人群和复发/难治性（R/R）共价BTK抑制剂初治CLL/SLL患者中，与伊布替尼相比，显示出ORR的非劣效性4。在ASH 2025年会报告时，该3期试验的PFS数据尚未成熟。然而，数据显示皮托布替尼更优，尤其在初治人群中效果最为显著。
"这是首次直接比较非共价BTK抑制剂（皮托布替尼）与共价BTK抑制剂（伊布替尼）的试验。本研究展示的安全性和疗效表明，皮托布替尼可能是部分CLL患者的首选BTK抑制剂，"哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心的研究者詹妮弗·沃亚奇医学博士表示。
在皮托布替尼与伊布替尼治疗初治患者和共价BTK抑制剂初治（R/R）CLL/SLL患者的头对头比较中，患者被随机分配接受皮托布替尼（每日200毫克）或伊布替尼（每日420毫克）。患者根据del(17p)状态和既往治疗线数（0 vs 1 vs ≥2）进行分层。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性（NCT05254743）。
主要终点是在ITT人群和R/R人群中，ORR（独立评审委员会评定的部分缓解或更好）的非劣效性。本次会议报告的数据包括662名随机分配接受皮托布替尼（n=331）或伊布替尼（n=331）的患者。两组的中位年龄均为67岁。既往治疗中位线数为1。ITT人群包括225名初治患者和437名R/R患者。
该研究达到主要终点，在ITT人群（87.0% vs 78.6%）和R/R人群（84.0% vs 74.8%）中，皮托布替尼的ORR均显著非劣效于伊布替尼。ORR在皮托布替尼组为92.9%，在伊布替尼组为85.8%。在初治人群中，无论ITT还是R/R人群，皮托布替尼在各亚组中的ORR均持续优于伊布替尼。
皮托布替尼组和伊布替尼组的18个月PFS率在ITT人群中分别为86.9%和82.3%；在R/R人群中分别为81.7%和79.2%；在初治患者中分别为95.3%和87.6%。
两组最常见的治疗相关不良事件相似。感兴趣的不良事件（如心房颤动/扑动）在皮托布替尼接受者中发生率为2.4%，在伊布替尼接受者中为13.5%。高血压在皮托布替尼组发生率为10.6%，在伊布替尼组为15.1%。
皮托布替尼组的不良事件相关剂量减少发生率（7.9%）低于伊布替尼组（18.2%）。"近年来，CLL的治疗格局取得了重大进展。新型疗法的可用性和新型组合的引入将为CLL患者提供更多选择，"沃亚奇博士告诉《癌症治疗顾问》。
圣路易斯华盛顿大学医学院西曼癌症中心的医学肿瘤学家布拉德·卡尔医学博士表示，尽管这些结果具有临床相关性，但目前对临床实践没有明显影响。
"这是首次在CLL一线治疗中进行BTK抑制剂与BTK抑制剂的比较。研究表明，皮托布替尼的ORR高于伊布替尼，18个月PFS看起来更优，"卡尔博士告诉《癌症治疗顾问》。"我说目前对临床实践没有明显影响，至少在美国，因为大多数临床医生会选择阿卡布替尼或泽布替尼作为一线BTK抑制剂，而本研究并未告诉我们皮托布替尼是否应排在这些药物之前。"
披露声明：ALPINE试验由百济神州支持。比较皮托布替尼和伊布替尼的研究由Loxo Oncology, Inc.支持。基泰博士、卡尔博士和庞加斯博士未就其评论列出财务披露。有关研究者的披露，请参阅原始参考文献。
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