对于那些皮肤癌对传统治疗没有反应的患者来说，一种名为RP1的新药已成为救命稻草——至少对那些能够进入临床试验的患者而言。该药物在这些试验中显示出巨大潜力，以至于在2024年底，其开发被纳入快速通道，所有迹象都表明美国食品药品监督管理局(FDA)将很快批准。但截至上个月，FDA已两次选择不批准RP1，这让研究人员感到困惑，也让药物开发商担忧。
美国每年约有11万例新的黑色素瘤病例被诊断出来，2.2%的人在一生中的某个时候会被诊断出患有此病。在早期阶段，黑色素瘤皮肤癌具有很高的可治疗性，五年生存率超过99%。然而，一旦疾病扩散到身体其他部位，治疗就变得困难得多，五年生存率降至约16%。为那些对一线治疗没有反应的黑色素瘤患者增加一个新选择——如RP1——可能会对患者的预后产生重大影响。
匹兹堡大学医学中心(UPMC)希尔曼癌症中心临床与转化研究中心主任亚娜·纳贾尔(Yana Najjar)表示："对某些患者来说，实际上没有二线治疗方案。这是一群被忽视的人群。这正是我曾希望RP1能发挥作用的地方。"
RP1被称为溶瘤免疫治疗药物，由工程化病毒组成——在这种情况下，是一种改良版的疱疹病毒——直接注射到黑色素瘤肿瘤中。一旦进入体内，病毒会导致癌细胞破裂，从而触发人体免疫系统杀死所有类似的癌细胞，而不损伤健康组织。
该药物的早期试验效果如此显著，以至于FDA授予RP1"突破性疗法"称号，该机构使用这一称号来确保严重疾病的治疗方法能够尽快惠及患者。尽管拥有快速通道资格，但RP1所遇到的来自FDA的障碍比生产该药物的Replimune集团预期的要多。
Replimune集团首席执行官苏希尔·帕特尔(Sushil Patel)表示："我从未见过该机构表现得如此。这实际上让我们陷入了一个非常、非常困难的境地。"
截至本文发表，美国卫生与公众服务部(HHS)未回应有关FDA拒绝RP1及药物审批流程明显变化的评论请求。
去年，该药物的1/2期临床试验IGNYTE显示，近33%的对治疗有抵抗的晚期黑色素瘤患者的病情在使用RP1和一种广泛使用的免疫治疗药物尼伏单抗(nivolumab)的组合疗法后得到改善。这一成功率远高于仅使用尼伏单抗的类似患者6%至7%的反应率。FDA最初的审查小组建议批准该药物，但在截止日期前几天，即2025年7月21日，Replimune收到了FDA的"完全回应信"(CRL)：一份拒绝通知。
这封信指出了试验中的两个主要问题：研究人群过于异质性——定义为参与者之前接受的治疗、疾病程度和其他因素不同——以及审查者不能确定积极结果与RP1有关而非尼伏单抗。第二个问题源于试验设计，该试验没有设置接受安慰剂而非RP1的对照组。这一决定是基于所有参与者之前单独使用尼伏单抗类药物均无反应，继续让患者使用对他们无效的药物是不道德的。许多研究人员、临床医生和患者倡导者很快为RP1辩护，声称FDA在拒绝决定上犯了错误。
在一封致FDA的公开信中，IGNYTE试验的负责人和另外22名肿瘤学研究人员指出，作为进入试验的条件，参与者已经尝试过单独使用尼伏单抗类药物但没有改善，并且"这种真实世界的患者人群必然具有异质性。"
纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家、黑色素瘤服务部主管迈克尔·波斯托(Michael Postow)表示："对此有很多强烈感受，这是可以理解的。这是患者最需要新进展的领域……为他们提供另一个选择总是好的。"
FDA给了Replimune机会在今年重新提交申请，并提供正在进行的IGNYTE 3期试验的额外数据和分析。帕特尔表示，Replimune于2025年10月重新提交了申请，官员们对很快能够发布该药物感到有信心。然而，该公司再次收到了拒绝通知。
4月10日发布的第二封CRL概述了与2025年信件相同的许多试验设计问题——而公司认为在重新提交前和过程中与审查团队的进一步沟通已经解决了这些问题。然而，仔细阅读4月10日的信件后，Replimune意识到信中表示，多年来一直监督该申请的FDA审查团队在重新提交被评估前已被替换，"以保持客观性并考虑潜在偏见"，这在重新提交中并不典型。
"这一切都是出乎意料的，"帕特尔说，并指出在Replimune有机会分析FDA的新问题清单并与公司员工讨论之前，第二封CRL就在网上发布了。"这一直是一个令人不安的情况……只是FDA法规和要求的目标不断变化。"
这一第二次拒绝遭到了临床医生和患者的新的反对，甚至连美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪(Robert F. Kennedy, Jr.)也与这一有争议的决定保持距离。对研究界而言，考虑到该试验在治疗几乎没有其他已批准疗法可尝试的患者方面明显成功，这一拒绝尤其令人困惑。
作为该试验站点的首席研究员，负责监督参加IGNYTE试验的UPMC患者的纳贾尔表示："我和许多其他人已经看到患者从治疗中受益。它耐受性良好，所以我的看法是：为什么不批准它呢？让我们把它给患者，因为我们都想这么做。"
帕特尔表示，尽管有肿瘤学家的支持，但拒绝决定使Replimune陷入"非常困难的境地"。4月，该公司在CRL发布后股价暴跌，裁掉了从事新药营销和制造的员工。现在，Replimune官员必须确定RP1是否有可行的前进道路。与此同时，该领域的其他人越来越担心RP1的拒绝可能预示着FDA更广泛的变化，这将使新的黑色素瘤药物更难获得批准。
帕特尔说："我认为与FDA缺乏清晰度和[不]一致性……实际上正在为那些想知道'我们现在是否有前进的道路？'的药物开发商创造了很多焦虑。"
在特朗普政府领导下，FDA经历了多次人员和领导层变动，其中许多似乎可以解释不断变化的药物审批格局。2月，FDA专员马蒂·马卡里(Marty Makary)和该机构生物制品评价与研究中心(CBER)主任维奈·普拉萨德(Vinay Prasad)宣布，将改变该机构几十年来使用的审批流程：不再要求进行两项3期试验，一项"关键性"试验——通常是随机和对照的试验——就足够了。公告表示，这一转变的目标是简化和加速药物开发。
让晚期癌症药物试验符合新规范将很困难。例如，像RP1这样的药物是为其他癌症疗法无效的患者准备的。这意味着随机对照试验将不可行，因为对照组的参与者必须继续使用之前对他们无效的药物。目前，许多肿瘤学领域的研究人员和临床医生仍在等待FDA的澄清。
波斯托表示："我理解监管环境的挑战。我真的只是想确保我们都知道下一步该做什么，因为我们需要一些指导。"
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