纽约——诺和诺德公司的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽未能延缓早期阿尔茨海默病患者的疾病进展，该公司本周在圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验会议上公布了三期试验的关键结果。
这项失败的研究对该假设构成挫折：GLP-1受体激动剂可能通过调节神经炎症、减少神经退行和突触功能障碍（这些因素共同导致阿尔茨海默病）为患者提供神经保护作用。
在备受期待的三期Evoke和Evoke+试验中，诺和诺德原本希望证明司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病患者（伴有β-淀粉样蛋白病理特征，该神经退行性疾病的标志性特征）的治疗益处。这家丹麦制药公司已将司美格鲁肽以Wegovy、Ozempic和Rybelsus的商品名用于治疗2型糖尿病和肥胖症。
然而研究人员发现，司美格鲁肽治疗未能减缓认知衰退。内华达大学拉斯维加斯分校Chambers-Grundy转化神经科学中心主任、教授杰弗里·卡明斯在会议报告中表示："试验中GLP-1受体激动剂...的优越性未获证实。"
基于这些结果（数据截止至9月），诺和诺德已终止Evoke和Evoke+试验为期一年的延长期。
诺和诺德于2021年启动Evoke和Evoke+研究，作为随机对照的三期确证性试验，评估每日口服司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病患者的疗效。Evoke试验排除了存在显著小血管病变的患者，而Evoke+试验则允许其入组。两家试验共在40个国家招募1855名和1953名患者，他们除接受标准阿尔茨海默病治疗外，还连续两年接受药物或安慰剂治疗。
卡明斯在会议上指出，在Evoke或Evoke+试验中，与安慰剂相比，司美格鲁肽治疗未能减缓患者认知或功能衰退——通过18分制临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）的基线变化进行评估。Evoke试验中，使用司美格鲁肽和安慰剂的患者两年后平均基线分均增加2.2分；Evoke+试验中，药物组患者增加2.1分，安慰剂组增加2分。
卡明斯表示，在其他认知和功能量表上，包括蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、阿尔茨海默病评估量表认知分量表13（ADAS-Cog-13）、简易精神状态检查（MMSE）以及阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS），药物组与安慰剂组之间均无显著差异。
不过，对部分患者脑脊液（CSF）的分析显示，司美格鲁肽治疗改善了疾病相关生物标志物，包括磷酸化tau蛋白217和181、神经炎症标志物YKL-40，以及神经退行标志物neurogranin和tau。
卡明斯表示："生物标志物确实产生了响应。"但这些标志物约10%的降幅"未能转化为临床疗效"。
诺和诺德国际医学副总裁彼得·约翰森在试验结果问答环节推测，这些生物标志物的降幅可能不足以产生临床获益。他建议："这对行业有借鉴意义...在进入三期试验前，生物标志物变化可能需要超过10%。"
在周二的另一场主题演讲中，约翰森详细阐述了公司研究司美格鲁肽治疗阿尔茨海默病的依据，包括：2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂后阿尔茨海默病风险降低的真实世界研究、显示小鼠记忆改善和神经炎症减少的临床前模型，以及糖尿病和肥胖症试验的事后分析结果（提示认知获益）。
他指出，支撑诺和诺德启动Evoke和Evoke+试验的证据与试验本身存在患者群体差异，例如部分研究聚焦于2型糖尿病和全因痴呆患者，而非特指阿尔茨海默病患者。
真实世界证据中也可能存在偏差，例如接受GLP-1受体激动剂治疗的2型糖尿病患者可能比未接受者具有更高的社会经济地位，且更可能由专科医生诊治。
约翰森表示："我们仍认为这是正确的决策。这是一个需要答案的科学问题，尽管我们未得到期望的结果。"
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