摘要：虽然Ozempic、Wegovy和Zepbound等GLP-1类药物已经彻底改变了肥胖症的治疗方法，但效果却显著不一致——一些患者能减掉20%的体重，而另一些人却难以达到5%。
一项具有里程碑意义的研究确定了这种"试错"现象的遗传学基础。通过分析近28,000名个体，研究人员确定了GLP1R和GIPR基因中的特定变异，这些变异如同生物调节旋钮，既决定了减重速度，也决定了恶心和呕吐等副作用的严重程度。
关键事实
- "超级响应者"变异：GLP1R基因中的一个特定错义变异(rs10305420)与显著更高的减重效果相关——携带者每等位基因比非携带者多减重约0.76公斤(1.6磅)。
- 副作用信号：研究发现，恶心和呕吐不仅仅是"运气不好"；它们与药物靶向的基因变异有关。
- Tirzepatide特异性：GIPR基因的一个变异被发现特别能预测tirzepatide(Mounjaro/Zepbound)使用者的恶心症状，但对semaglutide使用者没有影响。这是因为tirzepatide同时靶向GLP-1和GIP受体。
- 风险范围广泛：根据遗传和临床因素，患者出现恶心或呕吐的几率可以从可控的5%到令人衰弱的78%不等。
- 精准肥胖管理工具：23andMe已将这些发现整合到其Total Health服务中，允许会员使用交互式工具在开始治疗前估计个人的减重效果(6%至20%)和副作用风险。
来源：23andMe研究
GLP-1受体激动剂，包括semaglutide和tirzepatide，已经彻底改变了体重和肥胖的临床管理。然而，患者在减重效果和副作用发生率方面体验到显著差异。有些人的体重减轻不到5%，而另一些人则减轻超过20%。有些人会出现恶心和呕吐等副作用，而另一些人则不会。
今天发表在《自然》杂志上的这项研究调查了这种差异的遗传基础。23andMe的研究人员利用27,885名使用过GLP-1药物的个体数据进行了一项大规模全基因组关联研究(GWAS)。
这些发现提供了直接证据，表明GLP-1药物靶向的基因变异是人们对于GLP-1疗法反应不同的原因。
"该研究表明，我们的众包研究社区在推进对人类遗传变异的科学理解方面具有惊人的力量，"23andMe研究所人类遗传学副总裁、该研究的作者Adam Auton表示。
通过分析遗传标记和患者自我报告的经历，研究团队揭示了人类遗传学如何影响这些广泛处方药物效果的几个关键见解：
- 减重效果：研究人员确定了GLP1R基因中的一个错义变异，这是一种改变其所制造蛋白质的基因序列小变化，与GLP-1药物增加的疗效显著相关。
- 恶心和呕吐：该研究确定了将GLP1R和GIPR基因变异与GLP-1药物相关的恶心或呕吐联系起来的关联。
- 药物特异性效应：GIPR遗传变异与恶心和呕吐副作用之间的关联仅限于使用tirzepatide(Mounjaro®和Zepbound®)的个体，而不适用于semaglutide(Ozempic®和Wegovy®)使用者。
这些发现为肥胖治疗中更加个性化的途径奠定了基础，暗示了一个基因检测可以帮助指导治疗策略的未来。
23andMe研究团队成功地将这些发现整合到一个包含人口统计学和临床因素的更广泛的GLP-1药物反应模型中，证明了能够根据减重效果和特定副作用风险对患者进行分层的能力。
该组织已向其Total Health服务的会员发布了一份名为"GLP-1药物减重和恶心"的新报告。该报告基于23andMe研究的这些新发现，提供了服用GLP-1药物时减重效果和恶心风险的见解。
这份新报告包含一个交互式工具，允许个人探索遗传因素以及其他因素（如年龄和某些医疗条件）如何影响GLP-1药物的减重效果和恶心。综合起来，这些因素可以预测个人减重效果或副作用可能性的显著差异。
在23andMe研究参与者中，减重估计值从起始体重的6%到20%不等，而恶心或呕吐的可能性从5%到78%不等，具体取决于遗传和其他因素。
新的GLP-1药物：减重和恶心报告仅通过23andMe的Total Health服务提供，该服务包括临床医生指导。Total Health报告由临床医生审阅，旨在用于受监督的临床环境中。
"虽然人们对GLP-1药物兴趣浓厚，但它们对不同人的效果存在显著差异。市场充斥着减肥支持和药物，但体重管理的方法通常是试错法。这可能导致人们带着对疗效和可能副作用的高度不确定性和不切实际的期望投入到治疗中，"23andMe研究所首席医学官Noura Abul-Husn博士表示。
"我们认为这些报告是在满足对更知情和个性化体重管理方法未满足需求方面迈出的一步。"
"新的GLP-1报告是我们Total Health服务的一部分，在该服务中，临床医生参与对话，"Abul-Husn继续说道。
"GLP-1治疗决策很复杂，能够获得临床专业知识来帮助将您的基因结果与您的整体健康状况一起情境化，这正是该报告旨在支持的指导类型。"
关键问题解答：
问：拥有"好"基因是否意味着我会自动减掉20%的体重？
答：不完全是。虽然GLP1R变体会提高您的"效率"，但遗传学只是拼图的一部分。像起始体重、年龄、饮食和药物剂量等因素仍然起主导作用。可以把这个基因比作"顺风"——它使旅程更容易，但您仍然需要掌舵。
问：为什么GIPR基因只对Zepbound和Mounjaro有影响？
答：Semaglutide(Ozempic/Wegovy)是一种只靶向GLP-1受体的"单一疗法"。Tirzepatide(Zepbound/Mounjaro)是一种靶向GLP-1和GIP两者的"双重激动剂"。因为它针对第二个靶点，GIP受体基因的变异直接影响身体对这种特定药物的反应。
问：DNA检测能告诉我是否应该完全避免使用这些药物吗？
答：它不能做出"是/否"的决定，但可以提供一个"预警"。如果您的遗传学将您置于呕吐风险78%的类别中，您和您的医生可能会选择从极低剂量开始，或优先考虑不同的体重管理策略，以避免痛苦的体验。
编辑说明：
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- 已全面审阅期刊论文。
- 我们的工作人员添加了额外的背景信息。
关于这项遗传学和减肥研究新闻
作者：Catherine Afarian
来源：23andMe Research
联系人：Catherine Afarian – 23andMe Research
图片：图片归功于Neuroscience News
原始研究：开放获取。
"GLP1受体激动剂减重和副作用的遗传预测因子"，Qiaojuan Jane Su, James R. Ashenhurst, Wanwan Xu, Vinh Tran, R. Ryanne Wu, Catherine H. Weldon, Jingchunzi Shi, Barry Hicks, 23andMe Research Team, Noura S. Abul-Husn, Stella Aslibekyan, Michael V. Holmes, Bertram L. Koelsch & Adam Auton，《自然》
DOI:10.1038/s41586-026-10330-z
摘要
GLP1受体激动剂减重和副作用的遗传预测因子
胰高血糖素样肽1(GLP1)受体激动剂的开发，包括semaglutide和tirzepatide，已经改变了超重和肥胖的临床管理。然而，在减重效果和副作用发生率方面存在显著的个体间差异。
为了研究这种差异的遗传基础，我们在这里对27,885名接受GLP1受体激动剂治疗的人进行了自我报告的减重和治疗相关副作用的全基因组关联研究。
我们发现GLP1R中的一个错义变异与GLP1药物增加的疗效显著相关(P = 2.9 × 10^-10)，效应等位基因每拷贝预计额外减重0.76公斤。
此外，我们发现了将GLP1R和GIPR变异与GLP1药物相关的恶心或呕吐联系起来的关联，其中GIPR关联仅限于使用tirzepatide的人。
我们将这些发现整合到GLP1药物反应的更广泛模型中，并证明了根据疗效和副作用风险对患者进行分层的能力。
这些发现提供了直接的遗传证据，表明药物靶基因的变异有助于反应中的个体间差异，并为肥胖治疗中的精准医学方法奠定了基础。
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