在2021年和2022年的两年间，比利时根特大学医院的研究人员满怀谨慎乐观的心情观察了近50名早期帕金森病患者参与的一项试验。这些参与者在日常生活中遇到了困难，他们经历了震颤、僵硬和行走困难。然而，随着时间的推移，一些人在回访时似乎重获新生。
“他们动作更快了，不那么僵硬了，”根特大学神经学家Patrick Santens说。“他们在日常生活中的表现更好了，比如吃饭、穿衣服。”在试验结束时，研究人员检查了哪些志愿者接受了治疗，哪些人接受了安慰剂。对于接受治疗的那一半人来说，科学家们发现他们的运动功能测试得分平均提高了近6分——这一结果超出了预期。Santens解释说，帕金森病治疗试验通常显示运动量表上的改善为2到3分，但这对人们的生活并没有实质性的影响。而6分则具有临床意义，“这是相当了不起的。”
所测试的治疗方法也有些出乎意料。它并不是一种高科技设计药物或复杂的药丸组合，而是一次性将健康捐赠者的肠道微生物（包裹在粪便中）输送到帕金森病患者的消化道中。虽然粪菌移植（FMT）已被广泛接受用于治疗复发性有害细菌引起的肠道感染，但将其用于通常被认为是脑部疾病的治疗则更为意外。
为了确认结果并明确最有可能从该程序中受益的人群以及哪些微生物对治疗成功最为关键，还需要进行更多的研究。这些知识可能会有助于已经开展的小分子药物的研发工作，这些药物旨在靶向疾病与肠道之间的通路。然而，即使治疗机会开始显现，科学家们仍然没有一个清晰的图景，即肠道微生物群实际上是如何（甚至是否）导致帕金森病的病理。
微生物联系
帕金森病影响着全球约3%的65岁以上人群。其特征性的运动障碍源于大脑中一个称为黑质致密部的区域内的神经元损失，这个区域负责精细运动技能。这些神经元通常会释放信号分子多巴胺，目前的治疗方法如左旋多巴旨在通过补充大脑中丢失的多巴胺来缓解帕金森病的症状。
然而，这种疾病并不局限于大脑；长期以来，人们就知道它与肠道有关。例如，大多数帕金森病患者会出现便秘和食物从胃到小肠移动困难。四分之一的帕金森病患者还有一种称为小肠细菌过度生长的情况，在这种情况下，肠道内细菌数量比正常情况多，导致腹痛、体重减轻和营养不良等症状。
多项研究试图寻找肠道微生物群组成变化的证据。在迄今为止规模最大的一项研究中，研究人员收集了490名帕金森病患者和234名健康对照组的粪便样本，并测序了其中存在的微生物DNA。
分析揭示，作为一个群体，帕金森病患者的肠道微生物群发生了广泛的变化。“实际上，有集群——不是单个微生物，而是成簇的微生物——倾向于一起生长或一起减少，”领导这项研究的阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学家Haydeh Payami解释说。在这些集群中，包括高水平的机会性病原体，如大肠杆菌和克雷伯氏菌，这些微生物通常不会造成伤害，但在整个微生物群失衡时可能会造成伤害。能够消化膳食纤维并产生短链脂肪酸的物种——已知这些分子对许多身体系统有益——严重减少。
“有很多事情正在发生，”Payami说。但这一发现留下了一个重要问题，即帕金森病的肠道症状与运动症状之间的关系。“我不知道肠道微生物群是否与帕金森病的病理学有关。或者是因为这个人患有帕金森病，所以肠道才出现问题？”
腹部起源
2003年，由神经解剖学家Heiko Braak领导的研究人员提出，帕金森病可能是由一种未知病原体引起的，该病原体通过胃肠道进入人体，然后沿着迷走神经——连接消化道部分与中枢神经系统的神经高速公路——传播到大脑。他们的论文激发了人们对帕金森病可能起源于肠道的兴趣：毕竟，人们早就知道一些人在出现引发帕金森病诊断的运动问题之前多年就已经有肠道问题。
此后出现了更多流行病学证据支持Braak的假设。一个人的病史中存在便秘或使用泻药会使他们在数十年后患上帕金森病的风险增加。相比之下，切除阑尾的人似乎患该病的风险较低。曾经作为慢性胃灼热常见治疗方法的切断迷走神经手术也会降低风险。
研究人员还在帕金森病发展之前发现了肠道神经元中的α-突触核蛋白团块（帕金森病的病理标志）。（阑尾细胞表达特别高水平的α-突触核蛋白，这可能解释了为什么切除阑尾会降低风险。）肠道神经元产生多巴胺，氧化多巴胺——可由肠道炎症产生——触发α-突触核蛋白聚集。肠道微生物本身也可以产生结构类似于α-突触核蛋白的分子。这些α-突触核蛋白“模仿物”也可以形成团块，并可能触发α-突触核蛋白本身的聚集。
“所有这些可能涉及帕金森病的分子都存在于肠道中，”加州大学欧文分校有机化学家Elizabeth Bess说，她曾研究过肠道细菌如何通过化学反应触发α-突触核蛋白聚集。
治疗性移植
尽管这些发现具有一定的提示性，但大多数研究人员认为，目前的证据还不足以确定肠道微生物群的改变是否确实驱动了人类帕金森病的发生。许多人怀疑存在多种病因，有些人经历的是“肠道优先”的疾病，而另一些人则是“大脑优先”的疾病。难以解开因果关系的一个原因是，肠道症状相对非特异性，杜克大学神经科学家Laurie Sanders说。“有很多原因可能导致某人出现肠道失调和微生物群改变，”她说。直到我们找到一种干预方法，看看这种方法是否能提前减少帕金森病的发病率，否则很难回答因果关系的问题。
再次，小鼠研究为改变肠道微生物群可以改变帕金森病病理进程提供了希望。在因接触农药罗丹明而出现帕金森病症状的小鼠中，来自健康小鼠的粪菌移植恢复了正常的肠道微生物群，并改善了运动症状。在另一种由神经毒素诱导的帕金森病小鼠模型中，来自健康人类捐赠者的粪菌移植也逆转了神经退化和运动症状。
研究人员现已开始早期阶段的临床试验，以探索针对肠道的潜在帕金森病治疗方法。一种可能性是膳食纤维补充，以促进纤维发酵细菌的生长。这种干预措施已被证明可以增加帕金森病患者体内有益短链脂肪酸的细菌生产，但迄今为止，这些水平仍低于健康对照组。
粪菌移植研究也带来了一些令人困惑的惊喜。例如，在Santens的双盲试验中，研究人员发现接受自身肠道微生物输注的安慰剂组在运动量表上平均提高了2.7分。其他一些粪菌移植试验也表明了安慰剂效应。
作为下一步，Santens正在利用他试验的数据来设计一个更大规模的试验，他和他的同事们计划在2026年初启动。首先，他正在寻找与治疗成功相关的细菌种类或其他捐赠者特征。到目前为止，还没有明确的成分或粪便来源似乎是成功的必要条件。“没有真正的‘超级捐赠者’效应，”他说。然而，有一些迹象表明，严重便秘的人从移植中受益较少，因此不会是最理想的靶向人群。
Payami也在深入挖掘她关于帕金森病微生物群分析的数据，着眼于个体化治疗。在一篇尚未经过同行评审、发布在medRxiv上的预印本中，她和包括Sampson在内的团队开始根据特定方式将帕金森病患者分为不同的亚组，这些特定方式是他们的肠道微生物群与未患病人群的不同之处。例如，其中一个亚组包括携带高水平机会性病原体的人，而另一个亚组则缺乏纤维发酵细菌。大约20%的组内成员根本没有受到微生物群紊乱的影响。该分析指出了使用微生物群特征作为生物标志物来指导治疗的方向，她说。
利用机制
但是，旨在广泛改变微生物群的治疗方法可能不是最终目标。一些科学家正在研究肠道微生物群对帕金森病贡献的机制，以期开发出更针对性的治疗方法。
“微生物群极其易变。长期以来，我们认为这使它成为抑制疾病过程的更好靶点，”Bess说。但一些科学家对此观点表示质疑。“一种新兴的观点是，由于它非常易变，因此很难对其进行药物治疗，”她说。相反，调节身体对肠道微生物群活动的反应可能更简单且更持久。
例如，Bess的团队已经确定了一种机制，即大肠杆菌可能通过这种方式在肠道中促进帕金森病相关病理。大肠杆菌的生长，尤其是在肠道炎症的情况下，会导致铁的氧化，进而导致多巴胺的氧化，从而触发α-突触核蛋白的聚集。研究人员还鉴定出一种名为咖啡酸的分子，它可以中断这一连锁反应并抑制实验室培养皿中α-突触核蛋白聚集体的形成。
另一个研究团队专注于大肠杆菌产生的被称为卷曲蛋白的分子——这是一种α-突触核蛋白模拟物，在小鼠中也与大脑中的帕金森病样病理有关。研究人员还证明，一种源自绿茶的分子可以减弱卷曲蛋白对α-突触核蛋白聚集的影响，并防止蛋白质聚集。位于马萨诸塞州沃本的生物技术公司Axial Therapeutics正在基于这种分子开发一种药物。
其他研究人员正在努力填补更大的图景。到目前为止，关于帕金森病中微生物群变化的大部分研究都是“快照”，Sanders说——长期队列研究集中在帕金森病的胃肠道方面一直很少见。结果是对帕金森病进展过程中肠道微生物群如何变化的知识匮乏。
Sanders共同领导了美国国立卫生研究院去年启动的帕金森病肠道-大脑交流联盟协调和数据管理中心，旨在收集帕金森病患者详细的胃肠道症状和微生物群变化信息，并随时间跟踪这些变化。该团队目前正在制定招募参与者的协议，Sanders说，并且“谨慎乐观地”认为其资金将在第二年得到续签，尽管唐纳德·特朗普总统任期内对美国国立卫生研究院研究的干扰。
Payami也在继续追踪此前在其实验室参与研究的个人的肠道微生物群变化——总共180名帕金森病患者和130名健康对照组，迄今已有4至8年的随访。Payami预计今年夏天完成这些样本的微生物DNA序列分析。
尽管存在未知因素，Payami对基于肠道的帕金森病疗法持乐观态度。即使病理学不始于肠道，它几乎总是会在那里结束，而且为这些症状提供缓解本身就是值得的。如果针对肠道微生物群的疗法也能减缓疾病进展，她说，“那将是锦上添花”。
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