帕金森病通常被描述为神经元死亡的过程：有毒蛋白在神经元内累积，细胞功能衰竭，症状逐渐恶化。大脑的免疫细胞在此过程中长期被忽视——人们认为它们仅对损伤作出反应，而非驱动疾病发展。
一项新研究颠覆了这一认知。围绕濒死神经元的免疫细胞似乎会释放一种蛋白，主动促进疾病扩散；研究人员现已找到阻断该过程的方法。
帕金森病的扩散机制
帕金森病影响着美国超过100万人，每年新增病例约9万。该疾病在脑内呈阶段性发展，因此症状随时间推移而加重。
这一进展背后的元凶是一种错误折叠的蛋白——α-突触核蛋白。它在神经元内聚集并造成损伤，随后逃逸至细胞间隙，被健康神经元吸收，导致后者产生相同的毒性堆积。
宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）神经病学帕克家族讲席教授爱丽丝·陈-普洛特金博士长期研究这种细胞间毒性传播的载体。其最新成果将大脑自身免疫系统置于疾病核心机制。
“许多帕金森病患者在症状较轻的早期阶段被确诊，但目前尚无延缓疾病进展的疗法，”陈-普洛特金表示，“新研究为团队提供了一个有前景的干预靶点。”
隐藏的病理循环
在早先研究中，陈-普洛特金团队发现糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）是α-突触核蛋白细胞间传播的关键推手。本次研究进一步追溯了该蛋白的来源及其激活机制。
当神经元开始死亡时，大脑固有的免疫细胞——小胶质细胞——会聚集在其周围。这些小胶质细胞会大量生产GPNMB。酶切作用使该蛋白的外段脱落，释放至周围组织。
游离的蛋白片段附着于健康神经元，助其吸收外部α-突触核蛋白。受损神经元进而触发更多GPNMB释放，使邻近神经元摄入更多毒性蛋白，形成自我强化的恶性循环。
阻断循环的关键
为验证中断该循环能否延缓疾病，团队开发出靶向结合GPNMB的工程化抗体以阻断其功能。将抗体添加至接触过α-突触核蛋白聚集体的培养神经元后，接受抗体的神经元未再摄取毒性聚集体，疾病传播停滞。缺乏GPNMB的小胶质细胞培养体系同样保持清洁，证实该蛋白是缺失的关键环节。
陈-普洛特金将其描述为自我强化循环：受损神经元泄漏GPNMB，邻近神经元吸收更多α-突触核蛋白，损伤范围持续扩大。她指出：“切断这一链条，疾病扩散应可减缓。”
人脑中的实证
细胞实验仅揭示部分真相。为验证GPNMB在人类帕金森病中的作用，团队分析了宾夕法尼亚大学医学院脑库中1675例人脑组织。
携带与高GPNMB表达相关基因的个体，死亡时脑内α-突触核蛋白损伤更为广泛。该规律特异于帕金森病——相同基因变异与阿尔茨海默病等疾病的脑损伤无关联。
此前从未证实：GPNMB表达量更高的个体，帕金森病理性损伤更广泛。这一发现将实验室结果与真实患者紧密关联。
更安全的治疗靶点
新型药物靶点常面临抑制后引发其他危害的担忧，但GPNMB恰是幸运例外。先天缺失功能性GPNMB者仅表现为轻微皮肤色素沉着异常——一种罕见且温和的病症，其神经系统功能正常。这对靶向该蛋白的治疗方案是积极信号。
这一细节强化了推动抗体进入人体试验的合理性。全球约1000万人受帕金森病影响，它是全球增长最快的神经系统疾病之一。
通往治疗的新路径
现有帕金森病疗法——包括左旋多巴药物及深部脑刺激电极植入——仅能缓解疾病发作后的症状，减轻震颤并改善运动功能，却无法阻止基础病理扩散。
GPNMB阻断药物将针对疾病的不同层面。它不补偿已丧失的神经元，而是阻止损伤进一步扩散。在症状尚轻的早期确诊患者中，此类疗法效果最为显著。
本研究改变了对帕金森病启动后持续进展机制的认知：不仅是神经元死亡，更是神经元与免疫细胞响应损伤之间形成的循环。
阻断该循环已成为具体可行的目标。这一悄然推动帕金森病发展的循环，如今有了明确名称、作用机制及阻断方法。
该研究已发表于《神经元》期刊。
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