随着替利珠单抗(teplizumab)开启了疾病修饰治疗的大门，研究人员表示，1型糖尿病治疗的下一个时代可能取决于保护β细胞、缓解自身免疫攻击，以及尽早发现患者以改变疾病进程。
在近期发表于《临床研究杂志》的一篇综述中，研究人员总结了针对1型糖尿病(T1D)的新兴疾病修饰疗法研究，这些疗法旨在保留内源性β细胞质量和积极促进或延长免疫耐受，从而为传统的血糖控制胰岛素替代疗法提供疾病修饰的补充。
该综述评估了临床向疾病修饰疗法的转变，分析了临床试验数据与新型β细胞保护小分子。研究结果表明，阻断并行的炎症和细胞应激网络可能为获得更持久的代谢获益提供可行的临床路径，有望彻底改变未来1型糖尿病患者的个性化治疗。
1型糖尿病治疗背景
自一个世纪前胰岛素被发现以来，1型糖尿病(T1D)的管理主要依赖外源性胰岛素注射来弥补患者内源性胰岛素分泌β细胞的丧失。
然而，长期研究表明，使用连续血糖监测和自动化递送算法等标准方法，仅有不到25%的1型糖尿病患者能持续达到推荐的血糖控制目标。大多数患者仍然面临严重低血糖和多器官血管并发症的风险。
这些长期存在的局限性凸显了需要开发能够修饰基础疾病进程而非仅通过胰岛素注射进行症状补偿的治疗策略。
纵向自然史研究将1型糖尿病的进展定义为一个无症状前期连续体，分为三个代谢阶段。1期以存在两种或更多胰岛自身抗体但葡萄糖耐量正常为标志；2期表现为明显的葡萄糖耐受不良；3期则代表达到标准临床诊断阈值的明确代谢失代偿。
值得注意的是，从2期进展到3期的中位时间约为2年，而潜在的β细胞功能障碍在临床诊断前至少5年就已可测量，这突显了一个可用于延迟进展或改变疾病轨迹的关键窗口期。
疾病修饰型1型糖尿病综述范围
本综述整合了来自临床前动物模型、人类细胞系和多中心临床网络的数据，重点关注可能延迟或阻止1型糖尿病进展的新兴机制。
综述方法旨在对比非肥胖糖尿病(NOD)小鼠中的历史发现（其特征是强大的、以CD4+ T细胞为主的胰腺炎症）与来自器官捐赠计划的人类胰腺组织的直接分析。
值得注意的是，人类来源的数据揭示了以CD8+ T细胞为主的较温和的胰岛炎，表明啮齿类动物与人类之间存在结构差异，并强调来自NOD系统的历史证据可能无法直接转化为人类患者。
综述进一步评估了各种II期和III期临床试验的有效性，重点关注核心临床终点，特别是C肽的保留情况（内源性β细胞功能的有效生物标志物），以及胰岛素需求量和糖化血红蛋白(HbA1c)水平。这一框架使综述能够阐明特定治疗药物如何设计来破坏内分泌和免疫系统之间的破坏性循环。
替利珠单抗与β细胞保护研究结果
综述重点介绍了替利珠单抗(一种抗CD3单克隆抗体，可向T细胞传递部分激动信号)作为1型糖尿病治疗中的一个重要里程碑。
在一项针对高风险2期患者的临床试验中，为期14天的替利珠单抗疗程被发现可将临床3期诊断延迟24至48个月（中位数），在随访分析中最大延迟可达60个月。这些益处归因于替利珠单抗触发了破坏性CD8+ T细胞的"部分耗竭"表型。
此外，针对β细胞内在应激途径的疗法也显示出前景。为期26周的伊马替尼（一种Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物(Abl)激酶抑制剂）治疗方案在治疗期间显示出改善C肽的效果，尽管这种效果未能持续到24个月。
然而，安全性评估显示，71%的治疗参与者经历了2级或更严重的不良事件，相比之下安慰剂组为59%，表明在这些益处能够更广泛地转化之前，需要进一步以安全性为重点的开发。
钙通道阻滞剂维拉帕米在针对8至17岁儿童和青少年的儿科试验中也显示出适度的C肽保留效果，其通过抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)表达发挥作用。然而，该药物在成人队列中未能显示显著的临床益处，且缺乏循环TXNIP药效学信号使机制解释变得复杂。
此外，针对炎症细胞因子和细胞因子信号传导的疗法也产生了显著数据：一项抗肿瘤坏死因子-α(anti-TNF-α)单克隆抗体戈利木单抗的II期试验(n=84)，以及一项评估JAK 1和2抑制剂巴瑞替尼的试验(n=91)，均记录了C肽反应的保留和外源性胰岛素需求量的减少。
1型糖尿病联合疗法的意义
本综述揭示，尽管单一疗法可以暂时延迟代谢衰退，但它们尚未证明能够永久逆转自身免疫病理。
数据强烈暗示，建立长期代谢缓解将需要顺序或联合治疗方案。一个直接的例子是正在进行的TrialNet研究，该研究将抗CD20 B细胞清除抗体利妥昔单抗与共刺激阻断剂阿巴西普配对，以系统地破坏适应性T细胞的再激活。
因此，作者建议广泛的一级医疗实践应采用未来的筛查框架。在1期和2期主动识别个体，可以在β细胞大量衰退之前部署治疗，从而可能重塑疾病轨迹。
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