超过四分之一的2型糖尿病患者服用GLP-1受体激动剂，但根据斯坦福医学院科学家及其合作者的一项新研究，这类流行的糖尿病药物对具有某些基因变异的人可能效果不佳。
这种基因变异在普通人群中约有10%的人携带，会导致一种令人惊讶且仍神秘的现象，研究人员称之为GLP-1抵抗，即帮助调节血糖的激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）水平较高，但生物活性较低。
目前尚不清楚这些变异是否会影响Ozempic和Wegovy等药物的减肥效果，这些药物越来越多地被用于治疗肥胖。用于减肥时，这些药物通常比用于治疗糖尿病时剂量更高。
这项发表在3月29日《基因组医学》上的新研究聚焦于血糖调节。这是一项长达十年的国际努力，涉及人类和小鼠的实验以及糖尿病药物试验数据分析。
"在一些试验中，我们发现携带这些变异的个体在治疗六个月后无法有效降低血糖水平，"该研究的高级作者之一、儿科和遗传学教授Anna Gloyn博士说。"此时，医生可能会改变患者的用药方案。提前了解谁可能对药物有反应，可以帮助患者更快地使用正确的药物——这是迈向精准医学的一步，"Gloyn说。
另一位高级作者是瑞士苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所的代谢疾病教授Markus Stoffel博士。该研究的主要作者是澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家和临床研究员Mahesh Umapathysivam博士（曾是Gloyn的培训生）和意大利帕尔马大学医学和外科副教授Elisa Araldi博士（曾是Stoffel的培训生）。
"当我在糖尿病诊所治疗患者时，我看到这些基于GLP-1的药物反应存在巨大差异，临床上很难预测这种反应，"Umapathysivam说。"这是第一步，可以利用某人的基因构成来帮助我们改进这一决策过程。"
这项研究是首次对GLP-1抵抗进行深入调查，但研究人员尚未确定其机制。
"这是个价值百万美元的问题，"Gloyn说。"我们已经排除了所有我们认为可能导致GLP-1抵抗的可能性。无论我们做了什么，都无法准确确定他们为何产生抵抗。"
意外的抵抗
研究人员关注了两种使一种名为PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）的酶功能受损的基因变异，这种酶是唯一能够激活人体内多种激素（包括GLP-1）的酶。
"Gloyn说："PAM是一种真正引人入胜的酶，因为它是唯一能够进行称为酰胺化的化学过程的酶，这可以增加生物活性肽的半衰期或效力。"
"我们以为，如果你的这种酶有问题，那么你生物学的多个方面都不会正常工作。"
事实上，PAM变异在糖尿病患者中更为常见；Gloyn此前已证明它们会损害胰腺释放胰岛素的能力。研究人员想知道这种基因缺陷是否也会影响GLP-1——一种肠道激素，通过刺激胰岛素释放、减缓胃排空和减少食欲，在餐后血糖控制中起重要作用。GLP-1受体激动剂药物通过模拟这种激素发挥作用。
他们招募了携带和不携带一种名为p.S539W的PAM变异的成年参与者，让他们饮用含糖溶液，并在接下来的四小时内每五分钟测量一次血液。（他们研究了没有糖尿病的参与者，因为这种疾病会引入更多混杂变量。）
研究人员怀疑携带PAM变异的人血液中GLP-1水平会较低，可能是因为未酰胺化的形式不太稳定。
"Gloyn说："我们实际看到的是他们GLP-1水平升高了。这与我们预期的结果相反。"
"尽管携带PAM变异的人循环GLP-1水平较高，但我们没有看到生物活性更高的证据。他们的血糖水平并没有更快下降。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应，这意味着他们对GLP-1产生了抵抗。"
寻求确认
结果如此令人惊讶，Gloyn的团队花了接下来的几年时间来确认这些发现。
"我们无法理解这一点，这就是为什么我们尽可能多地从不同角度观察，以确定这是否真的是一个稳健的观察结果，"她说。
他们与苏黎世的研究人员合作，后者正在研究PAM基因被敲除的小鼠模型。这些小鼠也表现出GLP-1抵抗的迹象：GLP-1水平升高，但无助于调节血糖。
GLP-1及其模拟药物的一个关键功能是减缓食物通过胃的速度，称为胃排空，这有助于血糖调节和减肥。研究人员发现，缺乏PAM基因的小鼠胃排空速度更快。用GLP-1受体激动剂治疗这些小鼠并不能减缓其胃排空。
他们还观察到，这些小鼠的胰腺和肠道对GLP-1的反应降低，表明存在GLP-1抵抗，但这些组织中GLP-1受体的表达没有变化。
与哥本哈根的研究人员合作，他们证明PAM缺陷不会改变GLP-1受体与GLP-1结合的能力，也不会改变激素通过受体传递信号的方式。这表明GLP-1抵抗在下游进一步出现。
效果各异
为了观察GLP-1抵抗是否转化为治疗差异，研究人员分析了多项针对糖尿病患者的GLP-1受体激动剂临床试验数据。在一项包含1,119名参与者的三项试验的荟萃分析中，携带PAM变异的参与者对药物的反应较差，降低HbA1c（平均血糖水平的衡量指标）的效果也较差。约四分之一的非携带者在治疗六个月后达到了推荐的HbA1c目标，而携带p.S539W变异的参与者中这一比例为11.5%，携带p.D563G变异的参与者中为18.5%。
携带这些变异的参与者对其他常见糖尿病治疗（包括磺酰脲类、二甲双胍和DPP-4抑制剂）的反应没有差异。
"Gloyn说："真正引人注目的是，我们发现这些变异对其他类型糖尿病药物的反应没有任何影响。我们可以非常清楚地看到，这仅特定于通过GLP-1受体药理学起作用的药物。"
在另外两项由制药公司资助的临床试验中，由于方法学差异，这些试验未纳入荟萃分析，携带者和非携带者的药物反应相似。Gloyn说，这些试验使用了长效GLP-1受体激动剂，可能有助于对抗GLP-1抵抗。
复杂的谜题
Gloyn的团队在近10年前首次观察到GLP-1抵抗，当时GLP-1受体激动剂作为减肥药物的兴趣尚未爆发。Gloyn说，该研究分析的只有两项临床试验提供了体重数据，这些数据显示携带和不携带PAM变异者之间的体重减轻没有差异，但数据有限，无法得出结论。
关于基因如何影响GLP-1受体激动剂的各种反应（包括减肥效果）的临床试验数据可能大量存在，但这些数据一直难以获得。
"她说："制药公司收集参与者的基因数据是很常见的。对于较新的GLP-1药物，研究是否存在像PAM中的变异这样的基因变异，可以解释对药物反应不佳的原因，这将非常有用。"
Gloyn说，目前导致GLP-1抵抗的机制仍未解决，但可能很复杂且多因素。她将这一现象比作胰岛素抵抗，后者在发现数十年后仍未被完全理解。然而，科学家们已经找到了治疗胰岛素抵抗的方法。
"她说："有一整类药物是胰岛素增敏剂，因此我们或许可以开发出使人们对GLP-1敏感的药物，或者找到避免GLP-1抵抗的GLP-1制剂，比如长效版本。"
来自牛津大学、邓迪大学、哥本哈根大学、不列颠哥伦比亚大学、丘吉尔医院、纽卡斯尔大学、巴斯大学和埃克塞特大学的研究人员也参与了这项工作。
出版详情：
Mahesh M. Umapathysivam等人，《肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶中的2型糖尿病风险等位基因影响GLP-1水平及对GLP-1受体激动剂的反应》，《基因组医学》(2026)。DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0
期刊信息：
《基因组医学》
关键医学概念：
GLP-1受体激动剂[EPC]、2型糖尿病
临床类别：
内分泌学、临床遗传学
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