摘要
认知障碍是帕金森病(PD)连续过程中神经元α-突触核蛋白疾病(NSD)的核心特征，在前驱状态出现并在诊断后以不同方式进展。利用帕金森病进展标记物计划(PPMI)的研究发现，我们指出PD中的痴呆风险似乎比历史估计的要低且晚（约10年后约10%），而认知功能受多种因素影响，包括年龄、教育、情感症状、多巴胺能缺陷、弥漫性皮质萎缩、脑脊液(CSF)Aβ1-42减少和遗传变异。这些见解为临床研究提供了信息——鼓励前驱阶段受试者入组、采用与认知相关的功能终点指标和平台设计——而myPPMI能够实现可扩展的远程表型分析，加速认知下降的机制发现和生物靶向临床试验。ANN NEUROL 2026
帕金森病(PD)中的认知和其他神经精神障碍，以及更广泛的非运动症状，现已被认为与运动症状一样常见和严重，以至于PD可以被视为一种神经精神障碍。常见的、临床上重要的非运动表现包括PD伴轻度认知障碍(PD-MCI)和PD伴痴呆(PDD)、情感障碍（即抑郁症和焦虑症）、思维障碍（即精神病）、动机障碍（冲动控制障碍[ICDs]和淡漠），以及睡眠障碍（即失眠、快速眼动[REM]睡眠行为障碍[RBD]和过度日间嗜睡[EDS]）。这些认知、神经精神和睡眠障碍症状也出现在PD前驱期和路易体痴呆(DLB)前驱期，并在最近提出的神经元α-突触核蛋白疾病整合分期系统(NSD-ISS)中被视为与运动症状同等重要。
尽管对这些障碍的临床认识和管理仍落后于疾病运动方面，但我们在理解它们方面已取得重大进展，这在一定程度上得益于帕金森病进展标记物计划(PPMI)研究的发现。
在本报告中，我们重点关注认知障碍以及PPMI的生物焦点如何阐明认知障碍在NSD中的作用。Brown等人在本期讨论了具有突触核蛋白病前驱症状个体的其他情感和睡眠症状，Gonzalez-Latapi等人则讨论了PD患者长达11年后的运动和非运动症状长期临床结局。
认知障碍
广泛引用、几乎成为传统说法的是，PDD在长期患者中发生率高达80%，但报告如此高发生率的研究是在20多年前发表的，样本相对较小，存在其他局限性。PPMI研究的最新发现表明，PD中的痴呆可能比之前认为的发生频率更低，或在疾病病程后期出现，仅有约10%的参与者在疾病持续10年后被诊断为痴呆。此外，请参阅本期Gonzalez-Latapi等人的研究。表1总结了直接利用PPMI数据来增进我们对NSD中认知障碍理解的贡献（见参考文献9-23）。
表1：PPMI对理解PD中认知障碍的贡献总结
与认知障碍相关的因素
可改变的合并症
- 超重或存在抑郁症、过度日间嗜睡(EDS)和可能的RBD均与更快的认知衰退率相关。
- 体重指数(BMI)预测全球认知表现更快速恶化，并与随时间推移脑脊液Aβ1-42纵向减少相关。
便秘
- 便秘参与者在基线时具有更大的运动和整体非运动负担，便秘是痴呆发生的独立预测因子。
嗅觉减退
- 疾病发作时嗅觉较差与自我报告的认知障碍、较低的Aβ1-42水平以及较高的tau/Aβ1-42比率相关。在纵向分析中，嗅觉较差与随时间推移认知下降更大相关，嗅觉和Aβ1-42的综合测量是预测从正常认知转为PD-MCI的重要预测因子。
抑郁症
- PD中抑郁症与认知衰退的关联已有报道，抑郁症状是新诊断PD患者转为PD-MCI的独立风险因素。此外，基线抑郁症对后续皮质萎缩有纵向影响，在基于体素的形态学分析中多个区域显示皮质萎缩。
神经生物学与认知障碍的关联
多巴胺系统
- 较低的基线平均纹状体多巴胺转运体值以及随时间推移PD药物的左旋多巴等效日剂量(LEDD)较高与认知障碍风险增加显著相关。
- 尽管在早期PD中不典型，尾状核多巴胺能功能障碍可能在早期疾病中发生，基线双侧尾状核受累与随时间推移认知障碍、抑郁和步态问题风险增加相关。
胆碱能系统
- 基底前脑（特别是梅纳特核Ch4）的胆碱能变性是PDD认知下降的主要贡献者，较高的Ch4神经元密度与基线和纵向更好的认知表现相关，突显了胆碱能完整性在维持注意力、记忆和执行功能中的关键作用。
血清素系统
- 血清素神经传递可能调节Aβ肽代谢，PD中皮质Aβ负担与血清素能神经支配呈反向关联，使用血清素能药物可能改变Aβ代谢并降低认知下降风险。
神经退行性生物标志物
淀粉样蛋白和tau生物标志物
- PD参与者基线时脑脊液Aβ1-42水平低于健康对照组(HCs)，并随时间推移下降更多。此外，基线脑脊液Aβ1-42值可预测认知、自主神经和运动功能的可测量下降。其他分析证实，基线Aβ1-42水平较低与纵向认知障碍风险增加相关。
神经丝轻链
- 基线血清NfL及其变化率均可预测早期PD中可测量的认知下降；此外，基线NfL与未来PDD风险相关。
遗传学
APOE
- APOE ε4携带者与非携带者相比，随时间推移认知表现下降更显著。
TMEM106B
- TMEM106B风险等位基因携带者表现出更快的认知纵向下降，表明溶酶体功能障碍在突触核蛋白病认知下降的发病机制中起作用。
Aβ = β-淀粉样蛋白; BMI = 体重指数; CSF = 脑脊液; EDS = 过度日间嗜睡; HCs = 健康对照; LEDD = 左旋多巴等效日剂量; NfL = 神经丝轻链; PD = 帕金森病; PDD = 帕金森病伴痴呆; PD-MCI = 帕金森病伴轻度认知障碍; PPMI = 帕金森病进展标记物计划; RBD = 快速眼动[REM]睡眠行为障碍。
关于相关因素，与认知障碍相关的流行病学和临床变量包括年龄较高、男性（结果不一）、教育水平较低、非白人种族、抑郁和焦虑评分较高以及运动评分较高。强调这一主题的复杂性，其他研究表明较差的认知表现本身可能是随后焦虑和抑郁症状增加的风险因素。
进一步强调评估的可变性，过去的研究表明，相当一部分PD-MCI个体在短期内会恢复到正常认知，但仍可能在未来有转化为MCI或痴呆的风险增加。在PPMI中，从MCI恢复到正常认知的PD参与者对未来认知障碍的风险增加。个体内部变异性(IIV)是衡量认知功能多项任务变异性的指标，基线时较大的IIV可预测随时间推移后颞/顶叶区域皮质体积的变化，表明IIV可能是PD中认知障碍和潜在神经退行的敏感标志物。
多项利用PPMI数据的研究表明，可以将新诊断的PD个体分为具有不同认知下降风险和进展为痴呆风险的亚组，包括潜在的基线预测因子。结合潜在预测因子，显示与认知障碍最显著相关的5个变量（年龄、嗅觉、RBD症状、脑脊液Aβ1-42和多巴胺转运体[DaT]成像的尾状核摄取）可以很好地预测随时间推移的认知障碍。在生物标志物的综合分析中，PD中随时间推移认知下降的预测因子包括多巴胺能缺陷——反映为尾状核和壳核中多巴胺转运体可用性降低——涉及额叶、颞叶、顶叶和枕叶区域的弥漫性皮质萎缩、较低的脑脊液(CSF)Aβ1-42水平，以及COMT val/val和BDNF val/val基因型的存在。
与神经元α-突触核蛋白疾病整合分期系统(NSD-ISS)的相关性
认知和神经精神特征在NSD-ISS中的作用
NSD-ISS已改变我们对以前称为前驱期和特发性PD概念的认识，允许运动、认知或其他非运动特征作为临床-功能分期系统的定义特征，从疾病最早阶段起赋予它们同等优先级。使用NSD-ISS并应用提出的生物和临床锚点，非运动功能障碍程度的增加有助于从轻微到轻度，以及从轻度到中度的疾病阶段进展，为期5年。
使用NSD-ISS研究早期NSD（即2期，或"轻微"疾病）的嗅觉减退者且无运动残疾，并应用最近开发的内部衍生认知总结评分(CSS)，我们表明，即使在无运动残疾的情况下，嗅觉减退与早期NSD中的认知缺陷相关，特别是当合并DaT成像缺陷或合并特发性RBD(iRBD)存在时。这些结果证实，在研究NSD时，在所有阶段包含和评估认知至关重要，即使在没有运动残疾的情况下。
在类似分析中，但这次专注于具有多导睡眠图(PSG)确认的iRBD且无其他临床诊断（即无PD或DLB诊断）的参与者，iRBD组的认知显著差于稳健的健康对照(HC)组，约三分之一符合MCI标准。此外，抑郁、焦虑、淡漠和精神病在iRBD组中更为常见，表明一系列神经精神障碍在早期NSD中发生。嗅觉减退和疼痛是常见的感觉症状，自主神经症状（如体位性低血压）也是如此。这些初步结果表明，在典型的路易体前驱疾病iRBD中，必须评估运动、认知、神经精神、感觉和自主神经5个临床领域的症状，诊断标准和评估工具应反映这一点。
鉴于认知在整个PD病程中，从前驱期到晚期疾病的重要性，以及NSD-ISS对其的突出纳入，该领域目前正在辩论将PD和DLB作为不同临床实体的长期价值。鉴于两者基于神经病理学标准都是路易体疾病，CSF α-突触核蛋白SAA和DaT成像在两种疾病中具有相似的心理测量特性，且临床表现显著重叠，可能是时候将PD和DLB重新定义为具有可变临床特征和病程的单一NSD。
对临床试验设计的启示
认知总结评分(CSS)
尽管认知障碍在PD所有阶段都非常普遍，但关于最佳神经心理学评估或认知测验结果解释仍未达成共识。CSS将神经心理学测验的丰富性与单一评分的简洁性结合起来。利用PPMI数据，为详细的PPMI认知测试创建了内部常模，首先创建了稳健的HC组。稳健的常模化增加了效应量并使PD评分降至预期水平（即基线时轻度受损）。CSS的表现优于个别测试，表明它可能在早期疾病的临床研究中（包括随机临床试验）作为有用的结局测量指标。使用CSS，新诊断PD参与者在处理速度和语言记忆方面的认知表现比HC更差。
myPPMI
参与者可以通过多种方式为PPMI贡献数据。myPPMI是一个个性化基于网络的参与者门户，支持远程数据收集（参见本期Stanley等人的研究）。它允许大量自认为患有PD的患者和来自普通人群的人（包括那些具有PD或NSD风险因素的人）接受评估。myPPMI通常管理多种非运动评估，包括抑郁、焦虑、RBD、过度日间嗜睡(EDS)和认知变化及功能的测量。此外，正在评估一种无人监督的基于网络的自完成计算机化认知测验（CANTAB Connect）。
这些评估将使大量前驱期和PD患者能够从认知、神经精神和睡眠角度进行表征，进一步了解疾病各阶段的非运动特征，并可能为随机临床试验（包括测试疾病靶向疗法的试验）提供大量参与者。
预防路径方案
PPMI资源正在开发的特定随机临床试验是预防路径(P2P)平台试验，该试验将在早期NSD（即2B期）中使用共享安慰剂组评估多种生物靶向疗法，为期24个月（参见本期Simuni等人的研究）。鉴于最新进展，对于该试验，关键探索性终点将包括详细的认知测验（即蒙特利尔认知评估[MoCA]加上当前详细的面对面PPMI认知测验，允许创建CSS）、认知诊断变化或达到认知里程碑随时间的变化（即新发MCI或痴呆）、认知相关日常功能评估（通过27项宾夕法尼亚大学帕金森病日常活动问卷[PDAQ-27]测量），以及关键前驱期精神症状（如抑郁和焦虑）的评估。
结论
在过去的15年中，PPMI促进了我们对特发性PD和前驱期PD中认知、神经精神和睡眠障碍理解的重大进展。纳入大量前驱期或诊断时的参与者、纳入比较健康对照组、详细的临床评估测验、广泛的生物标志物收集以及纵向长期随访等研究元素，在推进我们对这些关键非运动疾病特征的理解方面具有不可估量的价值，PPMI要么作为内部或全球外部研究人员进行分析的主要、测试或验证队列。这使得能够进行具有治疗开发意义的新颖分析，例如在使用稳健的HC组开发内部常模后创建认知总结评分，使用机器学习探索有意义的疾病亚型，以及在前驱期或早期NSD中检查认知表现和神经精神特征。虽然特发性PD和前驱期PD的面对面样本量很大，但与myPPMI的远程数据收集能力相比则相形见绌，后者大大扩展了PPMI的覆盖范围，包括认知、神经精神和睡眠评估，以及无人监督的自完成计算机化认知测验。重要的是，PPMI数据在NSD-ISS的开发和提出中至关重要，认知、神经精神和睡眠障碍是疾病分期的关键，同时引发了关于路易体障碍跨临床诊断标准的重要问题。PPMI始终处于动态发展中（例如，持续整合数字测量和阿尔茨海默病生物标志物），有望继续站在改善PD和神经元α-突触核蛋白疾病关键非运动特征理解和管理的前沿。
致谢
PPMI——一个公私合作伙伴关系——由迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会和资金合作伙伴资助，包括AbbVie、Alamar Biosciences、Aligning Science Across Parkinson's、Arrowhead Pharma、AskBio、BIAL、BioArctic、Biohaven、BlueRock Therapeutics、Bristol-MyersSquibb、Calico Labs、Capsida Biotherapeutics、Critical Path Institute、DaCapo Brainscience、Denali、Edmond J. Safra Foundation、Eli Lilly、Gain Therapeutics、GE HealthCare、Genentech、GSK、Insitro、Johnson & Johnson Innovative Medicine、Lundbeck、Merck、Neumora、Neuron23、Novartis、Regeneron、Roche、Sanofi、Tenvie、UCB、VanquaBio、Voyager Therapeutics和Weston Family Foundation。
作者贡献
D.W.负责稿件的构思和设计。D.W.、R.D.、M.K.Y.和L.M.C.对包含在稿件中的研究进行了解释。所有作者都为撰写文本和准备图表做出了贡献。
潜在利益冲突
无报告内容。
数据可用性
本文使用和参考的数据来自帕金森病进展标记物计划(PPMI)数据库( 3.2的方案信息可在protocols.io上找到，或通过以下链接获取：
【全文结束】
