摘要
脑梗死是由颈动脉或颅内动脉闭塞或狭窄导致脑血流量(CBF)减少而引起的，因此CBF是预测缺血性脑损伤的主要参数。单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)有助于评估脑自动调节功能丧失、CBF与脑代谢之间的解耦状态以及缺血半暗带。15O PET对CBF和氧代谢的测量揭示了脑梗死超急性期的梗死扩展过程，而磁共振成像(MRI)显示水分扩散正常但氧代谢降低的区域被称为"代谢半暗带"。最近，一些研究人员关注了胶质细胞在脑能量代谢中的作用，11C-醋酸盐PET表明星形胶质细胞在三羧酸循环中的能量代谢对缺血具有保护作用。用于评估缺血后继发反应的SPECT和PET研究（即123I-iomazenil SPECT和11C-氟马西尼PET检测选择性神经元丢失、18F-FMISO PET检测组织缺氧、TSPO-PET检测神经炎症）有望成为新的生物标志物。将这些成像生物标志物与传统的CBF测量相结合，可能有助于开发用于脑梗死治疗的创新性药物神经保护治疗。
19.1 引言
脑梗死是由颈动脉或颅内动脉闭塞或狭窄导致脑血流量(CBF)减少而引起的，这一过程的进展最终通常导致包括神经元在内的各种脑组织成分坏死。由于组织损伤程度取决于脑缺血的严重程度，CBF是预测缺血性脑损伤范围的主要参数。
正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)有助于阐明从急性到慢性阶段的脑缺血疾病过程。PET研究主要测量CBF和氧代谢，但已扩展到检测神经元丢失、组织缺氧和神经炎症。定量15O PET测量可以提供CBF、脑氧代谢率(CMRO2)、脑血容量(CBV)和氧摄取分数(OEF)的信息，这些参数使受损的脑自动调节功能和灌注与代谢的解耦状态能够基于绝对值进行诊断。SPECT研究可以在临床环境中可视化缺血的程度和范围。神经元比脑中其他细胞群更脆弱，在轻度至中度脑缺血患者中有时会发生选择性神经元丢失。PET和SPECT在展示这种无法通过比较CT和MRI结果可视化的脑损伤方面具有优势。组织缺氧的PET成像有望区分围绕缺血核心的永久性和暂时性缺血区域。转位蛋白(TSPO)PET可以表征正在发展的梗死区域中的神经炎症，并可能成为神经保护治疗的生物标志物。最近，有报道称星形胶质细胞在脑能量代谢中发挥重要作用。使用11C-醋酸盐PET对星形胶质细胞的成像可能为评估缺血脑中的胶质代谢提供敏感标志物。使用这些成像探针的目的取决于脑梗死的过程或阶段（图19.1）。在本章节中，我们介绍PET和SPECT成像在澄清脑梗死过程研究中的应用。
19.2 脑缺血中的灌注和氧代谢
CBF是缺血性脑损伤的关键参数，可以使用PET和SPECT进行定量测量。脑灌注压(CPP)降低会导致大脑氧气和能量物质供应的原发性损伤。可以使用PET和SPECT评估对CPP降低的保护机制。第一个机制是"脑自动调节"，其来源是心脏泵功能。在平均动脉血压(MABP)范围为60-160 mmHg内，CBF保持恒定。为了维持恒定的CBF，当CPP降低时，脑前毛细血管小动脉可以扩张；当CPP升高时，可以收缩。尽管这种用于脑自动调节的扩张和收缩机制尚不清楚，但最近的研究表明，CBF控制是在脑毛细血管中启动的，在那里周细胞可以对去甲肾上腺素的作用做出反应而收缩毛细血管。脑缺血会干扰脑自动调节，并且可以通过动脉二氧化碳分压(PaCO2)变化的脑血管反应性(CVR)来评估其能力。在SPECT研究中，使用另一种血管扩张剂乙酰唑胺来测试CVR。在狭窄-闭塞性颈动脉疾病患者中，CVR降低是卒中复发的主要预测因素。
通过将这些信息与使用15O PET测量的CBF和氧代谢数据相结合，我们可以评估对CPP降低的其他保护状态（图19.2）。当脑自动调节功能良好时，CBF保持正常，CBV增加，表明侧支血管扩张。当CPP降低超出血管扩张的补偿点时，脑自动调节耗尽，CBF开始下降。当CMRO2保持不变时，OEF开始增加。这种OEF的增加被称为"悲惨灌注"，可以在脑梗死的急性期观察到（图19.3）。在脑梗死的慢性阶段，单侧颈动脉闭塞患者的悲惨灌注表明卒中复发的概率很高。Powers等人根据CBF、CBV和OEF将脑缺血的严重程度分为Stage 0到Stage II。Stage II等于悲惨灌注状态。单侧狭窄-闭塞性颈内动脉(ICA)患者的Stage II在5年内的卒中复发率为70%，而Stage 0和I患者的复发率为20%。
19.3 急性脑梗死中的梗死扩展
CBF的缺血阈值已在实验研究和临床研究中得到充分评估。Symon及其同事在狒狒脑缺血模型中揭示了CBF、神经功能缺损和组织损伤之间的关系。他们表明，当CBF高于20 mL/100 g/min（正常水平的40%）时，脑组织的体感诱发电位电活动得以保留；而当CBF降至10-20 mL/100 g/min时，电活动受损。尽管这种受损的电活动可以通过再循环恢复，但当CBF降至6-10 mL/100 g/min以下时，由于细胞外钾浓度升高而导致不可逆损伤和随后的细胞死亡。Astrup、Siesjo和Symon将CBF阈值介于电活动（20 mL/100 g/min）和膜功能障碍（6-10 mL/100 g/min）之间的脑组织定义为"缺血半暗带"。在狒狒模型中，Jones等人发现缺血时间越长，膜功能障碍的阈值越高。他们的研究表明，应尽早恢复缺血半暗带以减少脑梗死体积。临床SPECT研究已证明在梗死急性期评估缺血阈值的有效性。Shimosegawa等人评估了缺血性卒中患者发病后6小时内获得的SPECT图像，发现与未受影响的脑区域相比，CBF低于30-50%时可引起脑梗死（图19.4）。当CBF低于未受影响半球的20%时，再通治疗后出血性梗死的概率增加。
尽管CBF阈值已在实验和临床研究中确定，但代谢阈值及其与梗死发展的关系尚未明确。在一项对脑梗死患者进行的15O PET研究中，Shimosegawa等人在发病后6小时内进行成像，表明梗死生长发生在脑损伤区域，这些区域的CMRO2降低但在扩散加权成像(DWI)上水分扩散正常（图19.5）。在初始15O PET上，与未受影响脑区域相比，CMRO2低于45-62%的梗死周围区域在发病后3天显示出脑梗死体积扩大，他们将这种现象命名为"代谢半暗带"。这些区域的正常扩散表明，三磷酸腺苷(ATP)合成仍然保持在足以维持梗死发展区域神经元膜离子泵的程度，早在发病后6小时。因此，CMRO2适度降低的代谢半暗带将是关键的治疗靶点，使用早期再灌注和药理神经保护来减少脑梗死的体积扩展。
19.4 脑缺血中星形胶质细胞功能的作用
最近，一些研究人员关注了胶质细胞在脑能量代谢中的作用。谷氨酸是脑的主要兴奋性神经递质，突触间隙中的谷氨酸被围绕谷氨酰胺能突触的星形胶质细胞清除。清除的谷氨酸在星形胶质细胞中通过谷氨酰胺合成酶转化为谷氨酰胺。谷氨酰胺由星形胶质细胞释放并被神经元末端摄取，在那里通过酶重新转化为谷氨酸并存储在神经递质池中以进行下一次传递。这个过程被称为"谷氨酸-谷氨酰胺循环"，需要ATP。此外，星形胶质细胞在脑糖酵解中发挥重要作用。星形胶质细胞膜上的谷氨酸转运蛋白激活刺激葡萄糖进入星形胶质细胞。这种葡萄糖经过糖酵解处理，导致乳酸作为神经元的能量底物释放。此过程产生的乳酸被转移到神经元进行氧化（星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭：ANLS）。这种乳酸产生两个ATP分子，有助于Na-K离子泵功能和谷氨酸转化为谷氨酰胺的合成。在ATP合成受限的缺血脑中，突触间隙中谷氨酸的转化受到干扰。谷氨酸的持续刺激导致Ca2+离子流入，引起缺氧去极化，并导致炎症和凋亡。因此，谷氨酸-谷氨酰胺循环和ANLS与星形胶质细胞功能密切相关，在从半暗带到梗死的演变中起着关键作用。
对于星形胶质细胞的特异性成像，醋酸盐有望作为星形胶质细胞能量代谢的选择性标志物。14C-醋酸盐通过星形胶质细胞中定位的谷氨酰胺合成酶迅速并入谷氨酰胺。Hosoi等人证明，在3分钟缺血和再灌注模型中，14C-醋酸盐摄取显著减少，表明在CBF恢复后，星形胶质细胞的代谢和功能损伤持续存在。11C标记的醋酸盐可能成为评估人类研究中星形胶质细胞代谢的有希望的PET示踪剂（图19.6）。
19.5 缺血性脑损伤中的选择性神经元丢失
组织脆弱性在神经元、胶质细胞和血管之间有所不同。已知在神经元特异性缺血损伤中会发生选择性神经元坏死，其中其他细胞成分得以保留，并与凋亡相关DNA损伤和修复基因的表达相关。在PET和SPECT成像中，11C-氟马西尼和123I-iomazenil被认为是神经元特异性示踪剂，它们结合中枢苯二氮䓬受体，这些受体特异性地定位于皮质神经元膜上。在急性缺血性脑中保留的11C-氟马西尼积累可以预测梗死存活的概率。Hatazawa等人对皮质和皮质下梗死患者进行了123I-iomazenil SPECT检查。他们报告了一名患有完全皮质下梗死的全球失语症患者，在CT阴性的Broca和Wernicke区域中123I-iomazenil摄取显著减少。这一结果表明，与形态学检查相比，123I-iomazenil SPECT可以敏感地检测与临床症状相关的病变（图19.7）。
19.6 组织缺氧的检测
可以使用18F标记的硝基咪唑衍生物或62/64Cu标记的亲脂性螯合化合物来可视化组织缺氧。18F-氟米索硝唑(18F-FMISO)PET是缺氧标志物的代表性方法。在缺氧条件下，18F-FMISO被动扩散进入细胞，被硝基还原酶酶还原并被细胞内分子捕获。18F-FMISO的保留与组织氧分压成反比。Takasawa等人发现，18F-FMISO的选择性积累出现在围绕缺血核心的永久性和暂时性缺血区域。他们证明，在大脑中动脉(MCA)闭塞的早期阶段，缺血脑中的18F-FMISO摄取仅升高。在早期再灌注后，未观察到明显的示踪剂保留。在急性MCA区域卒中患者中，Markus等人报告说，18F-FMISO PET显示了组织缺氧的时间演变。发病后6小时内，梗死核心内观察到较高的缺氧体积，而在后期，位置移动到梗死的外围或外部。他们还表明，最终梗死内没有18F-FMISO摄取的组织被认为是急性18F-FMISO PET时已经梗死的。这些实验和临床结果非常有趣，因为它们表明18F-FMISO摄取在脑梗死过程中持续变化。由于18F-FMISO PET在梗死急性期无法区分完全梗死区域和非缺氧存活组织，PET检查的时间可能对于诊断组织是否可挽救至关重要。
19.7 神经炎症的成像
在局灶性脑缺血中，炎症反应主要发生在梗死周围区域，导致活化的小胶质细胞、巨噬细胞和活化的星形胶质细胞膜上外周苯二氮䓬受体(PBR)/18-kDa TSPO的过度表达。已经开发了几种特异性结合TSPO的PET示踪剂作为神经炎症的生物标志物。Imaizumi等人证明，11C-PBR28在大鼠缺血模型的梗死周围病变中积累，表明神经炎症不发生在缺血核心，而发生在半暗带病变中。在我们使用临时MCA闭塞模型的临床前研究中，11C-DPA-713摄取在缺血后4天的梗死核心周围区域增加，其中CD11b免疫染色显示小胶质细胞/巨噬细胞表达呈阳性（图19.8）。在一项令人印象深刻的研究中，Martín等人报告说，与盐水处理的动物相比，用米诺环素治疗的大鼠在脑缺血后7天的18F-DPA-714摄取降低。TSPO PET可视化的区域小胶质细胞/巨噬细胞活化是否是良好的生物标志物仍有争议。然而，TSPO分子成像可能具有评估治疗策略的诊断潜力，例如在脑梗死的急性或亚急性阶段使用神经保护或抗炎药物。
19.8 总结
使用PET和SPECT测量的血流动力学和代谢紊乱已被用于研究脑梗死的急性和慢性阶段。CBF、CMRO2、CBV、OEF和CVR是评估CPP降低的基本参数。急性代谢半暗带（初始PET上梗死周围区域CMRO2降低）和悲惨灌注（急性期和慢性期缺血脑中CBF降低但CMRO2维持的区域）是正在发展的梗死的指标。星形胶质细胞通过减少缺血期间的谷氨酸浓度对脑梗死具有保护作用，11C-醋酸盐PET可能提供有关胶质细胞功能的信息。神经元特异性成像只能使用PET和SPECT进行，将临床症状与神经元损伤相关联将很有用。已经开发出用于组织缺氧和神经炎症的PET示踪剂，它们是检测梗死生长和可挽救组织的有前途的生物标志物，并有望成为未来治疗干预中的探针。
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