卒中后注射在临床前研究中保护大脑
纳米材料穿越血脑屏障，针对最常见卒中类型后的有害炎症
问题缺血性卒中后恢复血流可能引发继发性脑损伤，导致炎症、神经元死亡和长期残疾，而现有治疗方法无法解决这些问题。
我们的想法研究人员开发了一种通过静脉注射递送的再生性纳米材料，由动态超分子肽组成，可在再灌注后穿越血脑屏障，减轻炎症并促进神经修复。
重要性这种方法可以通过限制继发性脑损伤、改善恢复并减少长期残疾，从而补充现有的卒中治疗方法，惠及数百万患者。
我们的团队塞缪尔·斯塔普教授
当一个人发生卒中时，医生必须尽快恢复大脑的血流以挽救生命。但具有讽刺意味的是，这种救命的血液激增也可能触发第二波损伤——杀死脑细胞、加剧炎症，并增加长期残疾的风险。
现在，西北大学（Northwestern University）科学家开发了一种可注射的再生性纳米材料，有助于在这一脆弱时期保护大脑。
在一项新的临床前研究中，研究团队在缺血性卒中（最常见的卒中类型）的小鼠模型中，在恢复血流后立即给予单次静脉注射。该疗法成功穿越了血脑屏障——这对大多数药物来说是一个重大挑战——到达并修复脑组织。该材料显著减少了脑损伤，且未显示出任何副作用或器官毒性的迹象。
1月7日发表在《神经治疗学》（Neurotherapeutics）期刊上的研究结果表明，这种新疗法最终可能通过限制继发性脑损伤和支持恢复来补充现有的卒中治疗方法。
"目前的临床方法完全集中在恢复血流上，"西北大学芬伯格医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）神经病学（神经重症监护）和病理学副教授、西北大学神经血管炎症实验室（NeuroVascular Inflammation Laboratory）联合主任、西北医学（Northwestern Medicine）神经重症监护医生艾尤什·巴特拉（Ayush Batra）博士说道，"任何促进神经元恢复和最小化损伤的治疗方法都将非常强大，但目前这种'圣杯'疗法还不存在。这项研究很有希望，因为它正引导我们开发针对这一未满足需求的技术和治疗药物。"
这种可注射疗法基于西北大学工程学院塞缪尔·I·斯塔普（Samuel I. Stupp）开发的超分子治疗肽（STPs）平台。2021年发表在《科学》（Science）杂志上的一项研究表明，一种STP技术——因其治疗剂高度动态的特性而被昵称为"跳舞分子"——能够在严重脊髓损伤部位单次注射后逆转瘫痪并修复组织。新研究发现，科学家可以静脉注射类似动态分子组装体，无需手术或直接向大脑注射。
"这项研究最有希望的方面之一是，我们能够证明这种在脊髓损伤中显示出巨大前景的治疗技术，现在可以开始应用于卒中模型，并且可以系统性给药，"斯塔普说道，他是西北大学材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程学院董事会教授，也是该研究的共同通讯作者。"这种系统性递送机制和穿越血脑屏障的能力是一项重大进展，也可能有助于治疗创伤性脑损伤和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病。"
斯塔普还是再生纳米医学中心（Center for Regenerative Nanomedicine）的创始主任。他在麦考密克工程学院（McCormick School of Engineering）、温伯格文理学院（Weinberg College of Arts and Sciences）和芬伯格医学院都有任职。
这种系统性递送机制和穿越血脑屏障的能力是一项重大进展，也可能有助于治疗创伤性脑损伤和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
塞缪尔·斯塔普 材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程学院董事会教授
研究模拟现实世界卒中治疗
巴特拉表示，急性缺血性卒中占美国所有卒中的80%，是一种毁灭性的疾病，也是全球发病率和死亡率的主要原因之一。缺血性卒中发生在血凝块阻塞流向大脑的血流时。医生通过给予"溶栓"药物或使用设备手术移除血凝块来重新打开血管。
严重卒中可能导致永久性、显著的残疾，影响患者的生活质量及其重返工作和与家人及社会互动的能力。
"它不仅给患者带来巨大的个人和情感负担，也给家庭和社区带来经济负担，"巴特拉说。"如果有一种能够帮助恢复功能和最小化损伤的疗法，减少这种程度的残疾，将会产生强大的长期影响。"
巴特拉表示，研究结果与未来临床应用高度相关，因为科学家在小鼠模型中测试了这种方法，该模型紧密模拟了现实世界的缺血性卒中治疗。他们首先阻断血流以模拟重大缺血性卒中，然后恢复血流（这一过程称为再灌注），就像医生为缺血性卒中患者急性恢复血流一样。
科学家监测了小鼠七天，没有观察到任何显著的副作用或生物相容性问题，如毒性或免疫系统排斥。他们使用先进的成像技术，例如实时活体内颅内显微镜，来确认该疗法定位于卒中损伤部位。与未经治疗的小鼠相比，接受"跳舞分子"治疗的小鼠脑组织损伤显著减少，炎症迹象减少，过度、有害的免疫反应迹象也减少。
斯塔普表示，该疗法具有促再生和抗炎特性，这两者都促成了积极的结果。
"一旦发生阻塞，有害分子就会积累，然后突然移除血凝块，所有这些'坏演员'就会释放到血液中，造成额外损伤，"斯塔普说。"但跳舞分子携带一些抗炎活性来抵消这些影响，同时帮助修复神经网络。"
动态"跳舞分子"的浓度可以调低
斯塔普的"跳舞分子"突破性疗法背后的秘密在于调节分子的集体运动，使它们能够找到并正确地与不断移动的细胞受体互动。该治疗发送信号，鼓励神经细胞自我修复。例如，它可以帮助神经纤维（称为轴突）再次生长并与其他神经细胞重新连接，恢复失去的通信。这个过程称为可塑性，意味着大脑和脊髓在损伤后可以适应和重建连接。
在之前的研究中，科学家将跳舞分子作为液体注射，当用于治疗脊髓损伤时，该疗法立即凝胶化形成复杂的纳米纤维网络，模仿脊髓致密的细胞外基质。通过匹配基质的结构、模仿生物分子的运动并整合受体信号，合成材料能够与细胞通信。
在新研究中，科学家调低了超分子肽组装体的浓度，以防止疗法进入血液时可能发生的凝结。较小的肽聚集体很容易穿越血脑屏障。斯塔普表示，一旦足够多的分子穿越，更大的纳米纤维组装体就可以在脑组织中形成，产生更强大的治疗效果。
"针对这项卒中研究，我们选择了分子结构上最具动态性的疗法之一，以便超分子组装体有更大的概率穿越血脑屏障，"斯塔普说。
优化治疗靶向
巴特拉表示，看似有效的疗法无法穿越血脑屏障这一问题困扰神经科学领域数十年。这种新疗法可能会改变这一点。
巴特拉说，当医生急性恢复卒中患者大脑区域的血流时，血脑屏障通透性局部增加，自然创造了一个短暂的开口和治疗干预的机会。
"再加上一种能够更容易穿越的动态肽，你真的在优化你的疗法到达预期位置的机会，"巴特拉说。
下一步
巴特拉表示，进一步的研究需要评估这种治疗是否能支持更长期的功能恢复。例如，许多卒中患者在卒中后的随后一年中会遭受显著的认知能力下降。巴特拉说，新疗法有潜力解决这种继发性损伤，但研究需要更长的随访期和更复杂的行为测试。
此外，该团队有兴趣测试是否可以将额外的再生信号整合到治疗性肽中，以产生更好的效果。
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