2025年1月14日，马萨诸塞州伍斯特市，患有红斑狼疮的露丝·威尔逊(Ruth Wilson)离开马萨诸塞大学纪念医疗中心(UMass Memorial Medical Center)，结束她每月一次的红斑狼疮针对性静脉输液治疗。（美联社图片/大卫·戈德曼）
多年来，露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和剧烈疼痛被一位又一位医生误诊或轻描淡写。六年后，她在急诊室恳求再做一次检查，才避免了又一次带着疑问被送回家的命运，从而挽救了自己的生命。
那次最后关头的检查发现，这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统一直在攻击自己的身体，而多年来无人察觉。
"我只希望患者能有更好的途径获得诊断，不必经历所有的痛苦，以及那种被忽视和被质疑的感觉，"她说。
威尔逊患有红斑狼疮，因其症状多样而被称为"千面疾病"，她的经历展现了免疫系统阴暗面的一个缩影。红斑狼疮是影响多达5000万美国人及全球数百万人的一系列自身免疫疾病之一——这些疾病难以治疗、发病率上升，是医学界最大的谜团之一。
如今，基于癌症研究和新冠疫情的发现，科学家们正在解码这些致残性疾病的生物学基础。他们正在揭示导致不同自身免疫疾病的途径，以及看似不相关疾病之间的联系——希望攻克病因，而不仅仅是治疗症状。
这是一项艰巨的任务。这种"友军误伤"在多发性硬化症中损害神经，在类风湿性关节炎中引发关节炎症，在干燥综合征(Sjögren's disease)中使眼睛和口腔干涩，破坏1型糖尿病(Type 1 diabetes)中的胰岛素产生，削弱肌炎(myositis)和重症肌无力(myasthenia gravis)中的肌肉力量——而在红斑狼疮中，它可能导致全身性的混乱。
美国国立卫生研究院(NIH)的最新统计列出了140种自身免疫疾病，其中许多罕见，但总体而言是导致慢性疾病的主要原因，而且常常难以察觉。
"你看起来很正常。人们看到你，不会想到你患有这种可怕的疾病，"43岁的威尔逊说道。她在与疾病抗争的同时，还积极参与志愿工作，帮助公众甚至医生了解红斑狼疮患者的生活。
尽管仍有许多未知，但近期的进展让一些专家开始大胆设想：或许治愈或预防其中一些疾病的方法正在接近。
在数十项临床试验中，科学家们正在利用患者自身的部分免疫细胞来清除导致红斑狼疮和其他越来越多疾病的异常细胞。这被称为CAR-T细胞疗法，这些"活药物"的早期结果令人鼓舞。首位红斑狼疮患者于2021年3月在德国接受治疗，至今仍无需服药即处于缓解状态，研究人员上月表示。
一种名为teplizumab的药物可以延缓注定会患病人群的1型糖尿病症状发作，在他们需要胰岛素之前争取一些时间。NIH引用这一"诱人的证据"，在其新的五年自身免疫研究计划（如果获得资金）中呼吁在其他潜在疾病中寻求类似的干预窗口。
"这可能是我们在自身免疫领域有史以来最激动人心的时期，"纽约大学朗格尼健康中心(NYU Langone Health)的风湿病学家阿米特·萨克塞纳博士(Dr. Amit Saxena)说。
内部"叛变"
你的免疫系统有多种重叠的方式检测和攻击细菌、病毒或其他有害物质。这包括教导关键"士兵"——T细胞和产生抗体的B细胞——如何区分外来物质和"自己"。
这是一项微妙的平衡行为，尤其是考虑到病原体有时会适应类似于人体分子的特征，以便混淆并绕过免疫防御。尽管免疫系统有内置的保障措施来控制任何行为异常的细胞，但当系统失去平衡时，自身免疫疾病就会发生。
参与不同免疫功能的众多基因可能使人们易患常见的自身免疫疾病。这意味着如果一个家庭成员患病，其他成员患病风险可能增加。这些基因可能包括曾经保护我们祖先免受黑死病等远古威胁的变异，但如今可能导致过度活跃的免疫系统。
但"基因并非一切，"NIH国家关节炎与肌肉骨骼皮肤疾病研究所(National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases)的玛丽安娜·卡普兰博士(Dr. Mariana Kaplan)说。
研究表明，如果一对同卵双胞胎中的一人患上自身免疫疾病，另一人并不一定也会患病。触发免疫反应的非遗传因素扮演着重要角色，如感染、某些药物、吸烟、污染物。在红斑狼疮中，甚至一次严重的晒伤也可能是诱因。
"在某个时候，会有第二次或第三次打击，免疫系统会说，'够了，我无法再处理这些伤害了，'"负责系统性自身免疫研究的卡普兰说。
女性比男性更容易患上自身免疫疾病，可能是因为雌激素或额外的X染色体。这在红斑狼疮中尤为明显；女性占病例的90%，通常是像威尔逊这样的年轻女性。
她在20多岁时开始出现晕厥和全身皮疹，两次怀孕后症状加剧。带着年幼的孩子，她因发烧、肿胀、关节和背部疼痛看了各种医生，直到那次命运攸关的急诊室就诊，她要求进行尿液检查。
数月艰苦的治疗挽救了她的肾脏。但十多年后，这位马萨诸塞州利特尔顿(Littleton)的女性仍然每天与红斑狼疮带来的疼痛共存。深度疲劳和脑雾——注意力难以集中、短期记忆减退、多任务处理困难——时好时坏。
近年来，治疗方法有所改进，从高剂量类固醇和广泛抑制免疫系统的药物，到包括针对特定分子的额外选择。威尔逊每月接受一次针对红斑狼疮的静脉输液治疗，并服用约六种日常药物来平息她过度活跃的免疫系统及相关症状。
更糟糕的是所谓的"发作"(flares)，症状突然且明显恶化。对威尔逊来说，它们带来突发高烧、肿得无法行走的腿部、更剧烈的疼痛，持续数天到一周。这些影响她在医学实验室的工作以及与丈夫、十几岁的儿子和大学年龄女儿共处的时光。
"这不是糟糕的生活，只是糟糕的一天，"她这样告诉自己以度过难关。
NIH科学家卡普兰对这种日常挣扎有生物学解释：在感冒或流感期间引起酸痛和疲劳的相同炎症蛋白，持续不断地流经系统性自身免疫疾病（如红斑狼疮）患者的身体。
追寻根本原因
"这些是我的宝贝，"NIH卡普兰实验室的研究员贾斯汀·邝博士(Dr. Justin Kwong)一边小心检查培养箱中的细胞一边说。
邝正在进行一项在许多实验室都不常做的复杂操作：培养中性粒细胞(neutrophils)——人体最常见的白细胞。
它们是第一时间赶到受伤或感染部位的"先遣队"，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
为什么？某些类型的中性粒细胞会喷出内部物质，形成粘性的蜘蛛网状结构来捕捉和杀死病原体。中性粒细胞在这个过程中会死亡。
但卡普兰说，红斑狼疮和一些其他疾病的患者体内存在异常的中性粒细胞，它们形成过多的网。她的团队正在调查其他免疫防御是否会错误地将由此产生的碎片视为外来物质，从而引发连锁反应。
"我们认为这是一个基本的初始过程，"卡普兰说。"我们正试图找出为什么会发生这种情况，为什么在女性中更常见，以及我们能否制定策略在不损害我们抵御感染能力的情况下阻止这种情况。"
另一个共同特征：许多自身免疫疾病患者，尤其是女性，往往在异常年轻的年龄遭受心脏病发作和中风。卡普兰的研究表明，这些恰当地被称为NETS（中性粒细胞胞外陷阱，neutrophil extracellular traps）的结构可能是关键——通过损害血管并促使出现通常在老年人身上看到的硬化动脉。
但中性粒细胞在体外存活时间不长，从红斑狼疮患者血液中测试成熟的中性粒细胞无法显示它们是如何出错的——这可能是邝的"中性粒细胞宝贝"能帮助解决的问题。
区分患者差异
无论触发因素是什么，红斑狼疮的症状令人费解地多变，治疗方法可能使一些患者无症状，而对其他人无效。
这表明"红斑狼疮不是一种单一疾病，"卡普兰说。"我们所说的红斑狼疮可能代表许多具有某些共同因素的不同病症。"
如何对红斑狼疮进行亚型分类尚不明确。但另一种疾病——类风湿性关节炎——可能提供线索。类风湿性关节炎最常因手指痛苦变形而被识别，但它可以攻击任何关节甚至某些器官，有时会留下肺部疤痕。
与红斑狼疮一样，类风湿性关节炎的治疗是试错法，科学家正在探索不同的潜在因素来解释原因。在一项研究中，一个国际团队使用患者关节组织的微小样本，基于细胞模式、它们的聚集方式和活性，确定了六种类风湿性关节炎的炎症亚型。
"这改变了我们对这种疾病的看法，"该研究的合著者之一、西北大学(Northwestern University)风湿病学主任哈里斯·珀尔曼(Harris Perlman)说。他表示，现在研究人员正在比较患者开始新药物前后关节组织中的细胞，以查看它们是否有助于指导治疗选择。
与红斑狼疮共存
威尔逊学会了在户外涂抹防晒霜、戴大帽子，以及如何分配精力以避免发作。当她的孩子足够大可以上学时，她也重返校园，获得了学位，从而进入实验室研究和数据科学工作——并更好地理解了自己的疾病及其治疗方法。
有一天，她当时的风湿病医生问她是否愿意回答一些医学生的提问。威尔逊记得，他们很多人知道"教科书上的红斑狼疮是什么样子"，但不了解患者的视角。
"我意识到，天哪，我需要开始谈论这个。"
如今的情况是：去年2月的一个晚上，威尔逊终于见到一些在线红斑狼疮支持小组的成员，既紧张又兴奋。在马萨诸塞大学陈医学院(UMass Chan Medical School)，威尔逊热情地拥抱了这两位女性和两位男性。他们分享了症状和治疗方法——以及无奈地讲述善意的亲戚敦促他们多睡一觉来对抗红斑狼疮疲劳的故事，而这种疲劳是休息无法征服的。
一个月后，威尔逊前往华盛顿参加由红斑狼疮研究联盟(Lupus Research Alliance)组织的会议，在会上她敦促科学家和制药公司研究人员重视患者关于日常生活中变化的报告，例如新疗法是否有助于缓解脑雾。
"衡量身体症状和血液标志物的药物研究'只捕捉到了一半的故事'，"她说。"如果一种治疗方法能让我思维清晰，能够参与我的生活，成为我知道自己在这一切之下本来的样子，那么这与减少炎症同样重要。"
虽然她的医生目前不建议她尝试实验性治疗，但威尔逊最近加入了"红斑狼疮里程碑研究"(Lupus Landmark Study)，该研究将追踪3500名患者的生物样本，以更好地了解疾病变异。每当发作时，威尔逊都会刺破手指采集血样分享。
"对我来说，成为患者的声音也很重要，因为我想到自己在最初阶段是多么孤独，"威尔逊说。很长一段时间，"我从来不想谈论它。尤其是我的孩子，我想让他们知道我会没事的。所以你涂上化妆品、口红和三种色调的眼部遮瑕，然后继续前进。"
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