露丝·威尔逊（Ruth Wilson）曾因皮疹、肿胀、发烧和剧烈疼痛连续六年被多位医生误诊或轻描淡写地打发。最终，她在急诊室苦苦哀求进行最后一次检测，才避免了被草率送回家——这项孤注一掷的检测发现这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统多年来一直在攻击自身机体，却始终未被察觉。
"真希望患者不必经历所有这些痛苦、漠视和煤气灯效应就能获得诊断，"她说。威尔逊患有狼疮，因其症状千变万化而得名"千面之病"。她的经历折射出免疫系统的阴暗面：狼疮是众多自身免疫疾病中的一种，这类疾病影响着多达5000万美国人及全球数百万患者，治疗困难、发病率上升，成为医学界最大的谜团之一。
如今，科学家正借助癌症研究和新冠疫情的发现，解码这些致残性疾病的生物学机制。他们正揭示不同自身免疫疾病的致病通路及其看似无关疾病间的关联，以期从根源干预而非仅缓解症状。
2025年10月18日，周六，在纽约为"治愈狼疮步行募捐活动"做准备时，露丝·威尔逊一边化妆一边平衡着狼疮病情与帮助其他患者的志愿服务。美联社/大卫·戈德曼摄
43岁的威尔逊在帮助公众甚至医生了解狼疮生活的同时，仍需与疾病共存。"你看起来很正常。人们看到你，不会想到你患有这种可怕的疾病，"她说。
尽管仍需学习大量知识，但近期进展让部分专家开始谨慎推测：治愈或预防某些自身免疫疾病的方法可能正逐渐接近。在数十项临床试验中，科学家正利用患者自身的免疫细胞清除引发狼疮及其他疾病的异常细胞。这种被称为CAR-T疗法的技术，其"活体药物"的早期结果令人鼓舞。研究人员上月表示，2021年3月在德国接受首例治疗的狼疮患者至今仍处于无药缓解状态。
名为替普利珠单抗（teplizumab）的药物可延缓注定患病人群的1型糖尿病症状发作，为其争取无需胰岛素的时间。美国国立卫生研究院（NIH）援引这一"诱人证据"，在新的五年自身免疫研究计划中（若获资助）呼吁探索类似干预窗口，以应对其他潜伏性疾病。
2025年1月14日，周二，在马萨诸塞州伍斯特的马萨诸塞大学纪念医学中心接受每月一次的狼疮靶向静脉输液治疗时，威尔逊手臂上"永不放弃战斗"的纹身清晰可见。美联社/大卫·戈德曼摄
"这可能是我们在自身免疫领域经历过的最激动人心的时刻，"纽约大学朗格尼医疗中心风湿病学家阿米特·萨克塞纳（Amit Saxena）博士表示。
内部入侵
人体免疫系统拥有多种重叠机制来检测和攻击细菌、病毒等有害物质，包括训练关键"士兵"——T细胞和产生抗体的B细胞——区分外来物与"自身"成分。
这是一场精妙的平衡之举，尤其当病原体有时会模拟人体分子特征以混淆免疫防御时。尽管免疫系统内置安全机制来遏制异常细胞，但一旦系统失衡，自身免疫疾病便随之而来。
参与不同免疫功能的众多基因可能使人易患常见自身免疫疾病。这意味着若家庭成员患病，其他成员风险增加。此类基因可能包含曾保护祖先抵御黑死病等远古威胁的变异，如今却可能导致免疫系统过度活跃。
"基因并非一切，"NIH国家关节炎与肌肉骨骼皮肤病研究所的玛丽安娜·卡普兰（Mariana Kaplan）博士强调。研究表明，若同卵双胞胎中一人患病，另一人未必会发病。感染、特定药物、吸烟、污染物等非遗传因素在触发免疫反应中起关键作用。在狼疮中，严重晒伤甚至被视为诱因。
"在某个时刻，第二次或第三次打击到来，免疫系统会说'够了，我无法再承受这些伤害'，"负责系统性自身免疫研究的卡普兰解释道。女性比男性更易患自身免疫疾病，可能因雌激素或额外X染色体所致。狼疮中尤为明显：90%患者为女性，威尔逊便是典型年轻患者。
20多岁时，晕厥和全身皮疹开始出现，并在两次怀孕期间加剧。带着年幼子女，她因发烧、肿胀、关节和背痛辗转求医，直到那次命运攸关的急诊室就诊——她坚持要求进行尿液检测。数月艰苦治疗保住了她的肾脏，但十多年过去，这位马萨诸塞州利特尔顿女性仍每日与狼疮疼痛共存。深度疲劳和脑雾——注意力不集中、短期记忆和多任务处理困难——时好时坏。
近年疗法已改善，从大剂量类固醇和广谱免疫抑制剂，发展到针对特定分子的额外选择。威尔逊每月接受狼疮靶向静脉输液治疗，并服用约六种日常药物以抑制过度活跃的免疫系统及相关症状。
更糟的是"发作期"——症状突然显著恶化。对威尔逊而言，这带来突发高烧、肿胀到无法行走的双腿及剧痛，持续数天至一周，影响她在医学实验室的工作及与丈夫、青少年儿子和大学生女儿的相处时间。
"生活不糟，只是日子难熬，"她以此自我宽慰。NIH科学家卡普兰为这种日常煎熬提供了生物学解释：与感冒流感时引发酸痛疲劳的炎症蛋白，持续在狼疮等系统性自身免疫疾病患者体内循环。
追踪根本原因
"这些是我的宝贝，"NIH卡普兰实验室研究员贾斯汀·邝（Justin Kwong）博士小心翼翼检查培养箱中的细胞时说。邝正在进行一项罕见实验室才能完成的精细操作：培养中性粒细胞——人体最常见的白血细胞。
这些"第一响应者"会迅速赶往损伤或感染部位，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。原因何在？某些中性粒细胞会喷出内含物，形成粘性蛛网状结构来捕捉杀灭病原体，自身则在此过程中死亡。
但卡普兰指出，狼疮及其他疾病患者体内存在形成过多"蛛网"的异常中性粒细胞。她的团队正在调查其他免疫防御是否会将残留物误判为外来物，从而引发连锁反应。
"我们认为这是基础性初始过程，"卡普兰说，"我们正试图找出原因、为何女性更常见，以及能否开发出在不损害抗感染能力的前提下阻止此过程的策略。"
另一共同特征：患有多种自身免疫疾病的患者（尤其女性）常在异常年轻年龄遭遇心脏病和中风。卡普兰研究显示，恰如其名的中性粒细胞胞外陷阱（NETS）可能是关键——它们通过损伤血管并诱发通常只见于老年人的动脉硬化。
但中性粒细胞体外存活时间短，检测狼疮患者血液中的成熟细胞无法显示异常原因——这或许正是邝的"新生"中性粒细胞能助力之处。
解析患者差异
无论诱因如何，狼疮症状千差万别，治疗方法可能使部分患者无症状，却对他人无效。
"狼疮并非单一疾病，"卡普兰指出，"我们所称的狼疮可能代表多种具有共同因素的不同病症。"
如何对狼疮进行亚型分类尚不明确，但类风湿关节炎（RA）可能提供线索。RA以手指变形疼痛著称，可攻击任何关节甚至部分器官，有时造成肺部疤痕。
与狼疮类似，RA治疗依赖试错，科学家正探索不同潜在因素。一项研究中，国际团队通过患者关节组织微小样本，根据细胞模式、聚类方式及活性识别出六种炎症亚型。
"它改变了我们对该疾病的认知，"合著者、西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼（Harris Perlman）说。研究人员现正对比患者用药前后关节组织细胞，以探索指导治疗选择的可能。
与狼疮共处
威尔逊学会在户外涂抹防晒霜、戴大帽，并通过能量管理避免发作。当孩子上学后，她重返校园获得学位，进入实验室研究和数据科学领域工作——这加深了她对自身疾病及治疗的理解。
某日，时任风湿病医生请她回答医学生的提问。威尔逊记得许多人只知"教科书上的狼疮"，却不懂患者视角。
"我意识到，天啊，我必须开始谈论这个了。"
如今的情形是：去年2月一个晚上，威尔逊在马萨诸塞大学陈医学院终于见到线上狼疮支持小组部分成员时，既紧张又兴奋。她拥抱了两位女性和两位男性成员，大家分享症状与治疗——以及无奈故事：善意亲属总劝他们"多睡会儿"来对抗休息无法缓解的狼疮疲劳。
一个月后，威尔逊赴华盛顿参加狼疮研究联盟会议，敦促科学家和药企研究人员重视患者关于日常生活变化的报告，例如新疗法是否改善脑雾。
"仅测量身体症状和血液标志物的药物研究'只捕捉到一半故事'，"她说，"若治疗能让我思路清晰、融入生活、做回真实的自己，其重要性不亚于减轻炎症。"
尽管医生尚未建议实验性治疗，威尔逊近期加入了"狼疮里程碑研究"，该项目将追踪3500名患者的生物样本以深入理解疾病变异。每次发作，她都刺破手指分享血样。
"为患者发声对我很重要，因为我想起最初独自承受的孤独，"威尔逊说。长久以来，"我从不愿谈论它。尤其对孩子，我想让他们知道我会好起来。于是你涂上粉底、口红和三色眼霜遮瑕，继续前行。"
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