一位又一位医生误诊或忽视了露丝·威尔逊持续6年的皮疹、肿胀、发烧和剧烈疼痛。当急诊室即将再次在未找到病因的情况下让她回家时，她恳求再做一次检查，从而挽救了自己的生命。
那最后一次尝试性的检查发现这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统多年来一直在攻击自己的身体，却无人察觉。
"我只希望患者能够有更好的方式获得诊断，而不必经历所有的痛苦、忽视和被人质疑，"她说。
威尔逊患有狼疮，因其症状多变而被称为"千面之病"，她的经历展示了免疫系统阴暗面的一个缩影。狼疮是众多自身免疫疾病中的一种，影响着多达5000万美国人及全球更多患者——这些疾病难以治疗、发病率上升，是医学界最大的谜团之一。
如今，基于癌症研究和新冠大流行期间的发现，科学家们正在解码这些致残性疾病的生物学基础。他们正在发现导致不同自身免疫疾病的通路，以及看似不相关的疾病之间的联系——目的是攻击病因，而不仅仅是症状。
这是一项艰巨的任务。这种"友军火力"在多发性硬化症中破坏神经，在类风湿性关节炎中引发关节炎症，在干燥综合征中使眼睛和口腔干燥，在1型糖尿病中摧毁胰岛素生成，在肌炎和重症肌无力中削弱肌肉——而在狼疮中，它可能造成全身性的破坏。
美国国立卫生研究院（NIH）的一项新统计列出了140种自身免疫疾病，其中许多罕见，但总体上是导致慢性疾病的主要原因，且往往是隐形的。
"你看起来很正常。人们看到你，不会认为你患有这种可怕的疾病，"43岁的威尔逊说。她一边与疾病抗争，一边做志愿者帮助公众甚至医生了解狼疮患者的生活。
尽管仍有许多知识需要学习，但最近的进展让一些专家大胆猜测，治愈或预防至少其中一些疾病的方法可能正在接近。
在数十项临床试验中，科学家们正在利用患者自身的一些免疫细胞来清除导致狼疮和其他越来越多疾病的失控细胞。这被称为嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，这些"活药物"的早期结果令人鼓舞。第一位狼疮患者于2021年3月在德国接受治疗，研究人员上月表示，该患者至今仍处于无药物缓解状态。
而一种名为特立利珠单抗（Tzield）的药物可以延缓注定会患病人群的1型糖尿病症状发作，在他们需要胰岛素之前争取一些时间。引用这一"诱人证据"，美国国立卫生研究院新的5年自身免疫研究计划——如果获得资助——敦促在其他潜伏性疾病中寻求类似的干预窗口。
"这可能是我们在自身免疫领域有过的最令人兴奋的时期，"纽约大学朗格尼医学中心的风湿病学家阿米特·萨克塞纳（Amit Saxena）博士说。
内部工作
你的免疫系统有多种重叠的方式检测和攻击细菌、病毒或其他有害因素。这包括教导关键士兵——T细胞和产生抗体的B细胞——如何区分外来物和"自我"。
这是一种微妙的平衡行为，特别是考虑到病原体有时会适应类似人体分子的特征，以便混淆并绕过免疫防御。虽然免疫系统有内置的安全措施来遏制任何行为不当的细胞，但当系统失衡时，自身免疫疾病就会发生。
涉及不同免疫功能的众多基因可能使人们易患常见的自身免疫疾病。这意味着如果一个家庭成员患病，其他成员可能面临增加的风险。这些基因可能包括曾经保护我们的祖先免受黑死病等远古威胁的变体，但如今可能导致过度活跃的免疫系统。
但"基因并非一切，"美国国立卫生研究院国家关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所的玛丽安娜·卡普兰（Mariana Kaplan）博士说。
研究表明，如果一个同卵双胞胎患上自身免疫疾病，另一个并不一定会生病。触发免疫反应的非遗传因素起着重要作用，如感染、某些药物、吸烟和污染物。在狼疮中，即使是严重的晒伤也被怀疑是诱因。
"在某个时候，会有第二次或第三次打击，免疫系统说，'够了，我无法再处理这些伤害了，'"负责系统性自身免疫研究的卡普兰说。
女性比男性更容易患上自身免疫疾病，可能是因为雌激素或额外的X染色体。这在狼疮中尤为明显；女性占病例的90%，通常是像威尔逊这样的年轻患者。
在她的20多岁时，晕厥和全身皮疹开始出现，并随着两次怀孕而加剧。带着年幼的孩子，她因发烧、肿胀以及关节和背部疼痛看了各种医生，直到那次命运攸关的急诊室就诊，她要求进行尿液检查。
几个月的艰苦治疗挽救了她的肾脏。但十多年后，这位来自马萨诸塞州小顿镇的女性仍然每天与狼疮带来的疼痛生活在一起。深度疲劳和脑雾——难以集中注意力、短期记忆和多任务处理——时好时坏。
近年来，治疗方法有所改进，从高剂量类固醇和广泛抑制免疫系统的药物，到包括针对特定分子的额外选择。威尔逊每月接受一次针对狼疮的静脉治疗，并服用约六种日常药物来平息她过度活跃的免疫系统和相关症状。
更糟的是所谓的"发作"，症状突然明显恶化。对威尔逊来说，它们带来突发高烧、肿得无法行走的双腿和更剧烈的疼痛，持续数天至一周。这些发作影响她在医学实验室的工作以及与丈夫、十几岁的儿子和上大学的女儿共处的时间。
"这不是糟糕的生活，只是糟糕的日子，"她告诉自己以度过难关。
卡普兰博士对日常困境有生物学解释：与感冒或流感期间引起疼痛和疲劳的相同炎症蛋白，持续在系统性自身免疫疾病（如狼疮）患者的体内循环。
追寻根本原因
"这些是我的宝贝，"美国国立卫生研究院卡普兰实验室的研究员贾斯汀·邝（Justin Kwong）博士小心翼翼地检查培养箱中的细胞时说。
邝正在执行一项非常棘手的任务，很少有实验室会这样做：他正在培养中性粒细胞，这是人体最常见的白细胞。
它们是第一时间响应者，会迅速赶到受伤或感染部位，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
如何触发？某些类型的中性粒细胞会喷出内部物质，形成粘性的蜘蛛网状结构，以捕捉和杀死病原体。中性粒细胞在这个过程中会死亡。
但卡普兰说，狼疮和其他一些疾病的患者体内存在异常的中性粒细胞，它们形成了过多的网状结构。她的团队正在调查其他免疫防御是否错误地将由此产生的碎片视为外来物，从而引发连锁反应。
"我们认为这是一个基本的初始过程，"卡普兰说。"我们正试图找出为什么会发生这种情况，为什么在女性中更常见，以及我们能否想出策略来阻止这一点，同时不损害我们抵御感染的能力。"
另一个共同特征：许多自身免疫疾病患者，尤其是女性，往往在异常年轻的年龄遭受心脏病发作和中风。卡普兰的研究表明，这些恰当地命名为中性粒细胞胞外陷阱（NETS）的结构可能是关键——通过损伤血管并促使动脉硬化，这通常见于老年人。
但中性粒细胞在体外存活时间不长，从狼疮患者血液中测试成熟的中性粒细胞无法显示它们是如何出错的——邝培养的中性粒细胞可能有助于解决这一问题。
区分患者差异
无论触发因素是什么，狼疮的症状令人费解地多变，治疗方法可能使一些患者无症状，但对其他患者无效。
这表明"狼疮不是一种单一疾病，"卡普兰说。"我们所说的狼疮可能代表了许多具有某些共同因素的不同疾病。"
如何对狼疮进行亚型分类尚不清楚。但另一种疾病，类风湿性关节炎（RA），可能提供线索。RA可能最好通过痛苦变形的手指来识别，它可以攻击任何关节，甚至某些器官，有时会损伤肺部。
与狼疮一样，RA的治疗是尝试和错误的，科学家正在探索不同的潜在因素来解释原因。在一项研究中，一个国际团队使用患者关节组织的微小样本，基于细胞模式、它们的聚集方式及其活性，确定了六种炎症性RA亚型。
"这改变了我们对这种疾病的看法，"西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼（Harris Perlman）博士说，他是合著者之一。现在研究人员正在比较患者开始新药物前后关节组织中的细胞，以查看它们是否有助于指导治疗选择。
与狼疮共处
威尔逊学会了在户外涂抹防晒霜、戴大帽子，以及如何节省精力以避免发作。当她的孩子足够大上学时，她也重返校园，获得了学位，从而走上了实验室研究和数据科学的工作岗位——并对自己的疾病及其治疗方法有了更好的理解。
有一天，她当时的风湿病医生问她是否愿意回答一些医学生的提问。威尔逊记得，许多人知道"教科书中的狼疮是什么样子"，但不了解患者视角。
"我意识到，天哪，我需要开始谈论这个，"她说。
如今的情况是：去年2月的一个晚上，威尔逊在终于见到一些在线狼疮支持小组成员时，既紧张又兴奋。在UMass Chan医学院，威尔逊热情地拥抱了两位女性和两位男性。他们分享了症状和治疗方法——以及无奈地讲述善意的亲戚敦促他们多睡觉来对抗狼疮疲劳的故事，而这种疲劳是休息无法征服的。
一个月后，威尔逊前往华盛顿参加狼疮研究联盟组织的会议，在那里她敦促科学家和制药公司研究人员重视患者关于日常生活中变化的报告，例如新疗法是否有助于改善脑雾。
"测量身体症状和血液标志物的药物研究只捕捉到了故事的一半，"她说。"如果一种治疗让我思维清晰，能够参与生活，成为我知道自己在这一切之下应该是的那个人，那么这与减少炎症同样重要。"
虽然她的医生目前不推荐实验性治疗，但威尔逊最近加入了"狼疮里程碑研究"，该研究将跟踪3500名患者的生物样本，以更好地了解疾病变异。每当发作时，威尔逊都会刺破手指提供血液样本分享。
"对我来说，成为患者的声音也很重要，因为我想到自己在最开始时的孤独，"威尔逊说。很长一段时间，"我从来不想谈论它。尤其是我的孩子，我希望他们知道我会没事的。所以你涂上化妆品、口红和三种色调的眼部遮瑕，然后继续前行。"
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