全球首次发现改写了我们对细胞调控DNA基本构件生成机制的认知，该研究同时揭示了这一过程如何影响广泛使用的癌症及自身免疫药物的疗效。相关成果已发表在《科学》杂志上。
这项由牛津大学研究人员主导、联合奥地利CeMM分子医学研究中心科学家开展的研究，聚焦于NUDT5酶——该酶已知参与细胞能量代谢和信号传导。新研究首次发现NUDT5具有未知功能：它作为分子“手刹”作用于另一关键酶PPAT，后者控制嘌呤合成速率。嘌呤合成途径负责生成DNA和RNA碱基对的关键构件。通过抑制PPAT，NUDT5精细调节细胞核苷酸供应，从而限制DNA复制。
当此“手刹”因基因变异、疾病或化学作用失效时，细胞会过度生产嘌呤。这些过量嘌呤会与某些模拟嘌呤分子的癌症药物（如硫嘌呤类药物）竞争，导致治疗失效。该发现解释了为何部分患者对6-硫鸟嘌呤等长期使用的白血病及自身免疫疾病药物反应更佳。
研究团队开发了dNUDT5——一种全球首创的小分子降解剂，可完全清除培养的人类细胞中的NUDT5。与传统酶抑制剂不同，该方法揭示NUDT5还充当分子支架，紧密结合并抑制嘌呤生成关键酶PPAT。移除NUDT5后，嘌呤合成的“手刹”被解除，直接验证了该机制。
通过蛋白质组学分析，研究人员发现NUDT5与PPAT存在物理相互作用，阐明该酶如何通过结构而非化学反应调控代谢。此外，研究证实dNUDT5能缓解MTHFD1缺陷患者成纤维细胞中的腺苷诱导毒性，显示该通路具有更广泛的医学价值。
领导该研究的牛津大学药物发现中心教授基利安·休伯表示：“这一发现堪称惊喜。长期被认为具有单一明确功能的酶，竟兼职充当分子支架——这在此酶家族中前所未有。它挑战了教科书对细胞调控DNA构件生产的认知，为细胞调控提供根本性见解。科学中切勿理所当然，即便是熟悉蛋白质仍可能带来惊喜。当好奇心驱动的研究与国际合作结合，便能实现如此突破。目前团队正评估NUDT5-PPAT作为临床样本潜在生物标志物的价值，推进NUDT5降解剂的临床前测试，并探索其他酶是否在细胞代谢中存在类似隐藏支架功能。”
共同第一作者安妮-索菲·马奎斯博士指出：“本研究揭示了NUDT5抑制嘌呤从头生物合成途径的前所未见作用。我们不仅证明NUDT5的支架功能对此表型至关重要，更证实其与嘌呤合成限速酶PPAT的相互作用如同开关般调控该途径。毋庸置疑，这些成果为未来探索NUDT5蛋白在癌症中的作用铺平道路。”
该临床前发现已获多个研究团队独立验证，包括德克萨斯大学西南医学中心拉尔夫·德贝拉尔迪尼斯教授团队的平行研究。跨团队证据的一致性凸显数据的可靠性，表明NUDT5-PPAT通路有望成为个性化治疗的生物标志物及癌症与代谢疾病新疗法的靶点。研究由瑞士苏黎世联邦理工学院、苏黎世大学、加拿大麦吉尔大学合作完成，并获得欧盟创新药物计划支持。
题为《NUDIX水解酶5在抑制嘌呤从头合成中的非酶作用》的研究论文发表于《科学》杂志。
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