全球超过10亿人年龄超过60岁，预计到2050年该人口将翻番。但随着越来越多的人活到60、70、80岁，全球医疗系统可能面临新的挑战，因为它们需要应对与年龄相关疾病同步增加的问题。
代谢生物学家安德烈亚斯·斯塔尔和著名长寿研究员伊琳娜·康博伊认为，全球人口老龄化凸显了将衰老视为一个生物学过程并理解如何减缓或逆转它的必要性。然而，长寿疗法的开发成本高昂，且缺乏快速、可靠的研究人类衰老的工具，使得测试这些下一代疗法变得困难。虽然动物模型可以提供重要数据，但在临床试验中将这些发现应用于人类生物学时往往存在许多限制。
“美国每年在药物开发上花费超过1300亿美元，但超过90%的药物最终在临床试验中失败，”斯塔尔解释道，他是代谢生物学与营养学系的露丝·奥基教授，也是加州大学伯克利分校定量生物科学研究所的成员。“制药开发商和监管机构（如美国食品药品监督管理局）越来越意识到，我们需要改变药物开发管线，使其更贴近人类生物学。”
然而，在今天发表在《自然生物医学工程》上的一项首创研究中，伯克利现任和前任科学家详细描述了一种利用微型器官芯片系统加速人类脂肪和肝脏组织生物学年龄的方法。在短短四天内，研究人员就能以高生理精度模拟从诱导多能干细胞衍生的组织约40年的衰老过程。这项新技术可以让研究人员更容易理解衰老机制，并筛选长寿疗法，而无需等待数年才能获得结果。
该研究由斯塔尔和伊琳娜·康博伊共同领导，合著者包括伊琳娜的丈夫、生物工程系及QB3-伯克利研究科学家迈克尔·康博伊。其他合著者包括MBN研究员林琦、何宇辰、陈尔珍和夏一涵，以及QB3-伯克利博士后研究员亚历山德拉·斯维尔科维奇和生物工程博士生梅晓月。
衰老揭秘
传统的衰老观念认为，随着时间的推移，我们体内的细胞会逐渐出现功能障碍。在人类身上，这表现为从皱纹、白发到体力、记忆力或新陈代谢的变化。但伊琳娜·康博伊（2004年至2025年担任生物工程教授，前QB3-伯克利附属研究员）在加州大学伯克利分校的大部分职业生涯都在挑战这一观点。
在2005年发表于《自然》杂志的一项研究中，康博伊夫妇率先使用并体共生技术——一种将两个活体生物通过手术连接起来的技术——研究小鼠的干细胞衰老和系统性年轻化。迈克尔·康博伊仍在伯克利经营康博伊实验室，他指出神经系统和血管系统是仅有的两个与身体每个器官相连的系统。“但我们无法将年轻小鼠的神经系统或血管系统移植到老年小鼠身上，所以血液是简单的出路，”他说。研究人员观察到，将老年小鼠与年轻伴侣连接起来，会导致老年小鼠出现年轻化迹象，而年轻小鼠在接触老年血液时衰老得更快。
研究人员证明，哺乳动物的衰老在很大程度上受血液中循环的年龄相关系统性蛋白质的调节。这些蛋白质在年轻水平时对我们的健康至关重要，但在老年水平过高时会产生反作用。但由于并体共生在临床上不可行，伊琳娜·康博伊表示，将这些发现从小鼠转化到人类身上很困难。随后由康博伊夫妇领导的高影响力研究显示，用盐水-白蛋白混合物（而非血液或血浆）稀释老年小鼠的血浆，对大脑、肝脏和肌肉产生了年轻化效果。他们在人类身上测试这一过程时也观察到了类似结果：稀释血浆可减少炎症衰老——随着年龄增长，免疫系统会促进各种组织炎症，而牺牲对病原体的有效防御——并使循环细胞和蛋白质年轻化。他们与斯塔尔的合作将这些发现扩展到了人类脂肪和肝脏。
“我们与安德烈亚斯实验室团队的协作工作加强了对衰老不仅仅是时间推移的理解，”伊琳娜·康博伊说，她于2023年共同创立了Generation Lab，并自2025年起担任首席科学官。“我们是在再生系统。我们具有修复能力。”
人类模型的微型化
器官芯片系统是微型化的充满细胞的装置，可复制活体人类器官的结构、流体流动和机械力。这个想法已经存在了几十年，但将其应用于肥胖、糖尿病和脂肪肝病仅是斯塔尔实验室最近才开创的。几年前，在与QB3-伯克利同事的一次头脑风暴会议中，伊琳娜·康博伊想知道他们是否可以使用人类血清——从真实人群中采集——在芯片上使人类组织衰老？“如果你在她告诉我这件事的第二天问我它是否可行，我会说‘绝不可能’，”斯塔尔回忆道。“但这是一个非常诱人的想法，值得一试。”
该芯片由斯塔尔实验室在QB3-伯克利斯坦利大厅的生物分子纳米技术中心制造，模拟了人体脂肪-肝脏连接。这种相互作用对代谢健康有重大影响，因为脂肪组织——特别是包围器官的内脏脂肪——会释放激素和代谢物，通过血液直接输送到肝脏。这些信号随年龄变化，并导致非酒精性脂肪肝病、胰岛素抵抗和2型糖尿病等疾病的发生。
在斯塔尔的芯片中，从人类诱导多能干细胞衍生的脂肪细胞和肝细胞被安置在独立但相互连接的腔室中，使研究人员能够重现器官间的通信。微小的通道让富含营养的液体在两个组织之间流动，模拟血液在器官之间携带分子的方式。该系统所需的液体量非常少——仅为传统细胞培养方法所需的一小部分——使得用有限的人类血清进行实验成为可能。
“这些特征非常微小，因此流速约为每天一毫升，”斯塔尔说。“标准组织培养需要大约10到15毫升，而且那只是静态的——你必须不断更换。每个芯片可以给你提供10到100种不同的读数，且消耗最少。”
在芯片上测试衰老
为了测试该系统能否准确复制人类衰老，研究人员将来自62岁及以上捐赠者的血清循环通过含有新生成的脂肪和肝组织细胞的通道。作为对照，研究人员将一组组织细胞暴露于来自21至34岁年轻捐赠者的血清中。结果令人震惊。
接触老年捐赠者血清的细胞表现出慢性炎症、血糖调节能力受损和脂肪代谢紊乱。这些变化在人类身上需要数十年才会发生，但在实验室中，研究人员在短短四天内就诱导了它们。细胞还表现出衰老——细胞分裂停止，细胞开始分泌炎症分子——以及其他衰老标志。“我的博士后把这个芯片举给我看，你可以用肉眼看到它，”斯塔尔回忆道，他指的是导致衰老细胞变蓝的测试结果。“没有人预料到在四天内，你就能让新鲜分化的干细胞衍生组织老化到如此程度，以至于它们现在已经是老的了。”
同样令人惊讶的是氧化性DNA损伤积累的速度。“人们认为损伤需要时间积累——这是一个随机过程，”伊琳娜·康博伊说。“但这篇论文告诉我们的是，DNA损伤一直在发生，细胞会修复这些损伤，除非它们暴露在老年血清中。老年血清似乎降低了修复能力。”
为了验证他们的发现，研究人员开发了一个机器学习模型，该模型基于来自数百个公开人类组织样本数据库的基因表达数据进行训练。该模型可以以90%到97%的准确率确定样本的年龄，具体取决于组织类型和生物学性别。暴露于年轻血清的干细胞衍生组织与30多岁人群的样本聚类在一起，而暴露于老年血清的组织则与50多岁人群的样本匹配。进一步分析显示，由衰老改变的前10类基因在器官芯片系统中使用的人类和干细胞衍生脂肪组织中完全相同。
该研究还揭示了芯片上的衰老在不同组织类型之间存在差异。当衰老的脂肪组织与年轻健康的肝组织连接时，肝细胞本身开始出现衰老迹象。“这些芯片设计有不同腔室之间的微流体连接，类似于我们的器官通过血液循环连接的方式，”伊琳娜·康博伊解释说。“因此，一个器官的年龄会向前传播，并确立另一个器官的年龄。这就是为什么人们通常全身都表现出衰老迹象。”
芯片上的测试还揭示了衰老模式因性别而异。尽管使用了基因相同的干细胞衍生组织，但用男性血清处理的脂肪组织表现出更强的炎症反应和更明显的衰老标志。斯塔尔指出，这些结果与男性往往衰老更快、寿命更短的早有记载的观察结果一致。与此同时，女性血清产生了更多变的结果，机器学习模型的预测准确性也较低——研究人员将这一发现归因于女性衰老更复杂的激素状况，包括更年期的影响。
一个发现平台
虽然研究人员之前使用器官芯片系统筛选治疗人类遗传疾病的候选药物，但这项研究首次标志着科学家使用芯片评估特定药物疗法减少人类组织衰老的能力。测试了几种主要的候选抗衰老干预措施，包括：一类称为衰老细胞清除药物的药物，它们清除体内的衰老细胞；雷帕霉素，一直是多项长寿研究的焦点；激素催产素；以及一种转化生长因子β信号抑制剂。研究人员还测试了用年轻血清稀释老年血清的效果。
伯克利团队发现，暴露于催产素的组织表现出炎症减少、衰老降低和胰岛素敏感性改善。该激素还比任何其他测试治疗更全面地恢复了健康的脂肪和糖代谢。斯塔尔表示，这些结果与早期研究表明催产素可以促进小鼠脂肪重新分布并减少炎症的结论一致。
另一方面，雷帕霉素几乎没有显示出年轻化效果——伊琳娜·康博伊表示，这一发现具有现实意义。“有些人自愿服用雷帕霉素——它是最广泛使用的抗衰老疗法，”她说。斯塔尔补充说，在人类中进行的雷帕霉素非对照试验，有些持续了十年或更长时间，现在也报告了类似的结果。“基于这个系统，我们可以在四天内告诉人们这是行不通的。”
最大的改善是通过将衰老的脂肪和肝组织暴露于年轻供体的血清来实现的，这种方法在基因相同的小鼠中开创，但向人类的转化非常有限。“但即便如此，仍存在一种对老年血清暴露的清晰记忆，这种记忆持续存在，”斯塔尔补充道，表明接触年龄相关环境造成的某些损害可能难以完全逆转。稀释老年血清也产生了有益效果，与治疗性血浆交换的结果一致。
除了提出这种器官芯片可作为潜在测试平台外，该研究还识别了11种新的生物标志物——以前未与衰老相关的生物学指标——这些标志物可作为未来药物开发的靶点。他们还首次证明，科学家可以在器官芯片中选择性地操纵基因表达。这一进展可能使科学家能够沉默或激活单个基因，并实时观察其对衰老和年轻化的影响。
研究团队已为该技术申请了专利，商业化的努力正在进行中。伊琳娜·康博伊在Generation Lab的职位上，正在努力将20多年的研究转化为临床应用。该公司已开发出利用19个身体系统的460种生物标志物面板来确定个人生物学年龄的产品，并正在开发新型长寿疗法——其中第一种预计将于2026年进入临床试验。
这项工作得到了美国国立卫生研究院、国家老龄化研究所、开放慈善基金会、国会指导医学研究项目、西贝尔干细胞研究所和戈登与贝蒂·摩尔基金会的支持。
了解更多
- 人体微生理系统中的衰老精确再现体内过程，加速抗衰老策略评估（《自然生物医学工程》）
- 永远年轻：通过血液研究理解衰老（《伯克利工程师》）
- 稀释血浆可使组织年轻化、逆转小鼠衰老（《伯克利新闻》）
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