背景
氟卡尼是一种Ic类抗心律失常药物，常用于控制室上性和部分室性心律失常患者的节律，特别是在无结构性心脏病的情况下。虽然有效，但它具有较窄的治疗指数，中毒血浆浓度可导致危及生命的传导障碍、心律失常和心源性休克。氟卡尼中毒虽然罕见，但如果未能及时识别和治疗，可能迅速致命。诊断往往具有挑战性，特别是在没有明确过量用药史或近期药物暴露的情况下。
我们报告了一例严重氟卡尼中毒的既往健康青少年女性病例，最初表现为传导异常和低血压，迅速进展为伴有多种器官功能障碍的心源性休克。该病例突显了早期识别的重要性、特征性心电图表现以及包括静脉-动脉体外膜氧合(VA-ECMO)在内的高级支持措施在实现完全恢复中的作用。
病例呈现
一名青少年晚期女性因胸痛和接近晕厥发作而来到急诊科。她有数年频繁室性早搏(PVCs)的病史，之前的动态心电图监测记录显示24小时内室性异位搏动超过40,000次(占总搏动的>30%)，伴有症状性心悸和PVC诱导的心室不同步的早期征象。在开始治疗时，左心室(LV)收缩功能保留，未发现结构性心脏病。异位搏动为单形性，提示单一心室焦点，符合特发性室性心律失常的模式。根据现有的医疗记录，患者曾由两名电生理学家评估，导管消融被考虑并讨论为治疗选择。然而，最终选择了初始药物治疗策略。患者接受了氟卡尼和比索洛尔治疗，这两种药物在就诊前约6个月因24小时动态心电图监测显示PVC负荷显著降低(<1%)而停用。无猝死、心肌病或遗传性心律失常综合征的家族史。
就诊时，患者意识清醒但血压偏低(75/45 mmHg)，心率正常(63次/分)。体格检查显示四肢冰凉，外周发绀，外周血氧饱和度(SpO₂)为88%。心电图显示房室传导处于正常上限(PR间期200 ms)和QRS波群延长(~140 ms)，符合高级传导系统疾病(三束支传导阻滞；图1)。
入院后数分钟内，患者出现精神状态改变，随后发生全身性强直-阵挛性癫痫发作。这伴随着严重低血压、意识丧失和呼吸停止。患者立即进行气管插管和机械通气。重复心电图显示QRS明显延长(~200 ms)，呈左束支阻滞形态，P波消失，心率约40次/分，电轴极度右偏(图2)。
床旁经胸超声心动图(TTE)显示左心室射血分数保留(约65%)，右心室(RV)扩张，轻度三尖瓣反流和扩张的下腔静脉(2.7 cm)，血流缓慢("烟雾效应"；在线补充视频1和2)。
调查
初步实验室检查显示血清电解质、肾功能和肝功能正常，无全身炎症或白细胞增多迹象。心脏肌钙蛋白I最初在参考范围内，有效排除了急性心肌损伤。在重复检测中，观察到轻度升高，与严重心脏毒性应激导致的心肌损伤一致，而非原发性缺血性病变。然而，D-二聚体有中度升高(1200 ng/mL；参考值<500 ng/mL)和轻度乳酸酸中毒(乳酸2.4 mmol/L)，后来在发展为心源性休克的情况下恶化至8.8 mmol/L。鉴于D-二聚体升高和初步床旁TTE，进行了CT肺动脉造影，排除了肺栓塞。由于进行性血流动力学不稳定，进行了冠状动脉造影，排除了急性冠状动脉闭塞(图3)。
在导管室中重复超声心动图显示新发的心尖运动减弱和左心室射血分数降至45%。
尽管患者坚决否认近期使用抗心律失常药物，但仍要求进行血清毒理学分析，后来证实氟卡尼浓度升高(2.4 µg/mL)。除氟卡尼水平外，还进行了全面的毒理学筛查。血清浓度和毒理学筛查针对苯二氮䓬类药物、抗抑郁药(包括三环类药物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂-SSRIs)、抗精神病药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛和常见滥用药物进行。所有测试物质均未检测到或在治疗范围内。
鉴别诊断
初步工作诊断包括急性冠脉综合征、肺栓塞、暴发性心肌炎、Takotsubo综合征和药物引起的传导障碍。
血管造影排除阻塞性冠状动脉疾病、缺乏显著炎症标志物以及仅轻度肌钙蛋白升高，排除了原发性缺血性或炎症性病因。CT肺动脉造影排除了肺栓塞。持续QRS波群延长、难治性心动过缓和血流动力学崩溃强烈提示毒性钠通道阻滞模式。毒理学证实氟卡尼水平升高，确立了氟卡尼中毒的最终诊断。
治疗
鉴于严重的伴有三束支传导阻滞的心动过缓和心源性休克，开始血管加压药治疗并插入临时经静脉起搏器。尽管在重症监护室和随后在导管室中多次尝试高输出起搏(在多个右心室位点)，但无法获得一致的心室捕获。尽管进行了高输出起搏，但仍无法获得一致的心室捕获，这引发了对毒性钠通道阻滞(包括氟卡尼中毒)的早期怀疑，尽管患者最初否认药物摄入。
鉴于进行性循环衰竭，患者被转移到导管室进行紧急VA-ECMO插管。
启动机械循环支持(VA-ECMO流量2.5 L/min)后，最初血流动力学稳定。然而，数小时后，左心室射血分数(EF)进一步降至20%，最可能继发于急性左心室扩张(在线补充视频3)。根据情况调整了ECMO流量、血管加压药剂量和利尿剂治疗，导致血流动力学逐渐改善，血压升高，乳酸清除和尿量恢复。
鉴于对氟卡尼中毒的高度临床怀疑，给予碳酸氢钠输注以达到目标动脉pH >7.5，旨在逆转钠通道阻滞。引入静脉脂质乳剂治疗作为辅助治疗。
在最初的24小时内，患者经历了反复的非持续性和持续性室性心动过速，通过电复律和静脉注射利多卡因管理(图4)。在接下来的48小时内，患者心律稳定，QRS持续时间缩短，恢复了窦性心律(图5)。
重复超声心动图显示左心室功能正常化，使VA-ECMO在第3天脱机成为可能(在线补充视频4)。
结局和随访
神经恢复延迟。第4天的失败拔管尝试促使进行脑部成像，显示全脑水肿。这在随后几天逐渐消退，患者在第7天成功拔管，认知能力随后逐渐改善。精神科评估确定了一次短暂的精神性发作，归因于毒性-代谢性脑病。患者实现了完全的神经和功能恢复，并在第16天出院回家。
出院时，心电图显示QRS和QT间期正常化，伴有持续的T波倒置(图6)。随访心脏MRI显示双心室大小和收缩功能正常(左心室射血分数62%)，无水肿、纤维化或晚期钆增强证据。
此后，她已恢复日常活动，定期在门诊心脏科随访，无复发性心律失常或神经功能缺损。总体临床过程总结在图7中。
讨论
根据2022年欧洲心脏病学会(ESC)关于心律失常患者管理和预防猝死的指南，氟卡尼是结构性正常心脏中症状性特发性室性心律失常的可接受选择。虽然对症状轻微的患者观察可能是合理的，但我们的患者经历了持续且令人痛苦的心悸，PVC负担非常高，使得保守管理在当时不适当。氟卡尼是一种Ic类抗心律失常药物，广泛用于控制阵发性心房颤动、心房扑动、其他室上性心动过速和部分室性心律失常患者的节律，特别是在无结构性心脏病的情况下。其主要机制涉及强效抑制快速内向钠通道，延长动作电位的0相，导致心室内传导减慢和QRS波群延长。此外，氟卡尼抑制兰尼碱受体介导的钙释放，导致负性肌力作用，可能引发心源性休克。
虽然有效，但氟卡尼的治疗指数较窄，过量或在肾功能或肝功能障碍中药物清除受损时可能发生毒性。氟卡尼的毒性血浆水平可导致危及生命的心脏表现，包括传导异常、室性心律失常和心源性休克。氟卡尼的致心律失常作用主要归因于其速率依赖性和剂量依赖性钠通道阻滞，在较高血浆浓度和较快心率下加剧。当前病例说明了治疗效果与毒性之间的危险平衡。
一名既往健康的青少年晚期女性出现严重的心血管崩溃，最终归因于氟卡尼中毒，尽管她最初否认药物使用。关键特征包括对经静脉起搏无反应的难治性心动过缓、进行性QRS波群延长、癫痫发作、乳酸酸中毒和VA-ECMO需求。值得注意的是，发展为全身性癫痫发作和昏迷表明氟卡尼毒性不仅限于心肌——它还可能对中枢神经系统产生深远影响。
急性氟卡尼毒性通过强效钠通道阻滞引起心室内不同步、QRS波群延长和传导延迟，具有区域异质性效应，可能不成比例地影响右心室。这些电学障碍引发显著的负性肌力作用、电-机械分离和代谢应激，最终导致全心肌抑制和血流动力学损害，这在临床和实验环境中均有记录。在我们的患者中，这种病理生理序列反映在最初显著的右心室功能障碍发展，伴有右心室扩张和室间隔移位，与严重传导障碍背景下急性右心室压力和/或容量超负荷一致。早期右心室受累的主导可能由钠通道密度和传导减慢易感性的区域差异解释，导致较薄的右心室壁内更明显的心肌机械不同步。随后，患者发展为急性全身性左心室收缩功能障碍，可能继发于持续的心室内不同步、由于右心室衰竭和室间隔移位导致的左心室前负荷减少以及氟卡尼的直接负性肌力作用的组合。这种顺序模式——早期右心室衰竭后继发全身左心室功能障碍——突显了严重氟卡尼中毒的动态和弥漫性心肌影响，并强调了此类病例中连续超声心动图评估的重要性。
心电图表现——三束支传导阻滞、P波消失和QRS延长至200 ms——表明存在显著的钠通道阻滞。心电图变化的快速演变，加上癫痫发作和乳酸酸中毒的发展，指向毒性代谢病因。
尽管患者否认近期摄入，血清氟卡尼水平证实了毒性(2.4 µg/mL)。这强调了保持高度怀疑的重要性，特别是当存在特征性心电图模式时。
然而，鉴于严重中毒和循环不稳定相关的强烈儿茶酚胺激增和血流动力学应激，应激性心肌病(Takotsubo综合征)叠加在毒性心肌抑制上不能完全排除。尽管总体临床演变支持氟卡尼引起的心肌功能障碍为主要机制，但在鉴别诊断中应考虑Takotsubo综合征，并承认其可能是观察到的左心室收缩功能障碍的潜在促成因素。这种顺序模式——早期右心室衰竭后继发全身左心室功能障碍——突显了严重氟卡尼中毒中心肌损伤的动态和可能重叠的机制，并强调了全面诊断评估和连续超声心动图再评估的重要性。
本病例的一个显著特点是尽管在重症监护室和透视下多次尝试高输出起搏(在各个右心室位点)，完全无法获得心室捕获。这种现象归因于氟卡尼通过钠通道抑制抑制心肌兴奋性，已在临时和永久起搏系统中描述过。Manley-Casco等人同样报告了在药物清除后捕获阈值正常化。在我们的病例中，无法建立起搏导致血流动力学恶化，需要紧急ECMO启动。
氟卡尼毒性中的典型心电图变化包括PR间期和QRS延长、QT延长和束支阻滞模式。及时识别这些发现至关重要，因为严重毒性可导致循环崩溃和死亡。
氟卡尼毒性的管理主要是支持性的，因为没有特效解毒剂。初始治疗包括静脉注射碳酸氢钠，通过增加细胞外钠浓度和血清pH值来逆转钠通道阻滞，促进药物从钠通道解离。建议使用1-2 mmol/kg的推注剂量以达到血清碱化(目标pH 7.45-7.55)。然而，总剂量不应超过6 mmol/kg，因为这可能导致高钠血症、液体超负荷、代谢性碱中毒和脑水肿，可能致命。在更严重的情况下，可能需要静脉脂质乳剂治疗和机械循环支持——包括VA-ECMO。
脂质乳剂治疗的机制尚未完全理解。据信它通过"脂质库"效应减少脂溶性药物(如氟卡尼)的生物利用度，而另一种假设认为它通过促进更有效的脂肪酸代谢发挥正性肌力作用。在我们的患者中，VA-ECMO作为最后手段启动，用于对药物支持和经静脉起搏无反应的难治性低血压和心动过缓。ECMO提供了关键的循环支持，使代谢清除和心肌恢复成为可能。
透析，包括血液透析和腹膜透析，在氟卡尼中毒情况下对药物清除通常无效。这主要由药物的药代动力学特性解释。氟卡尼具有相对较大的分布容积和中等血浆蛋白结合，导致广泛的组织分布和在血管内腔室中有限的可用性以进行体外清除。此外，研究表明，在血液透析期间仅约1%的口服氟卡尼剂量作为未改变的药物被回收。
临床研究和病例报告一致表明，血液透析和血液滤过不会显著增强氟卡尼清除，使其对药物消除的贡献在临床上可以忽略不计。药物的脂溶性和组织滞留进一步降低了其对体外技术的可及性。即使在肾功能受损的患者中，透析也不会显著降低血浆氟卡尼浓度。
血液灌流已在严重中毒病例中尝试过；然而，其疗效仍不确定。现有病例报告产生了不一致的发现，未能证明在生存或临床结果方面的明确益处。
因此，氟卡尼中毒的管理主要依靠支持疗法，包括连续心脏监测、必要时的正性肌力支持、显著传导障碍的临时起搏，以及在QRS波群延长存在时的辅助措施(如碳酸氢钠)，而不是依靠透析进行药物清除。
几个病例报告显示氟卡尼过量的严重性。虽然一些患者单独对碳酸氢钠有反应，但其他患者——特别是那些心脏骤停或严重休克的患者——可能需要ECMO和辅助治疗。我们的病例为支持早期VA-ECMO作为难治性氟卡尼引起的心源性休克的救生策略的日益增多的证据做出了贡献。此外，患者在脑水肿后完全神经恢复强调了当及时恢复充足灌注时，氟卡尼的毒性效应是可逆的。
与先前报道的病例相比，我们的患者更年轻，没有合并症，并最初否认氟卡尼摄入。值得注意的是，大多数记录的病例涉及老年人，其中许多人仅对保守措施有反应。相比之下，我们的患者表现出暴发性休克和多器官低灌注，需要机械循环支持。
神经受累——表现为癫痫发作、昏迷，以及后来的脑水肿和延迟神经恢复——是另一个显著方面。虽然中枢神经系统效应在先前报告中很少强调，但鉴于氟卡尼的脂溶性和潜在的中枢神经系统渗透，它们在生物学上是合理的。拔管后的精神科评估显示短暂精神病，可能继发于毒性代谢性脑病，强调了长期神经精神病监测的必要性。
在回顾性评估中，我们没有发现心律失常性心肌病或其他结构性心脏病的证据，电解质异常也被排除。也没有临床或实验室指标表明可能促成表现的系统性疾病，如饮食失调或其他代谢紊乱。
最后，这个病例也作为对年轻患者处方安全和监测的警示。尽管在6个月前停止了治疗，升高的血浆水平表明可能是无意的再暴露、故意过量或延迟清除。临床稳定后获得的后续患者病史显示最近摄入了治疗剂量的氟卡尼，无过量意图，同时没有肾功能或肝功能受损的证据。这些发现支持再暴露和药物蓄积的组合，强调了患者教育、药物核对和对先前用Ic类抗心律失常药物治疗的个体进行密切随访的重要性。
患者视角
我在医院期间对发生的事情一无所知，因为我在病情最危急的部分处于昏迷状态。当我醒来时，我感到虚弱、困惑和害怕，试图理解发生在我身上的一切。医疗团队解释了我的病情和接受的治疗，这让我感到安全和支持。康复过程很有挑战性，但我逐渐恢复了力量和对经历的理解。我感激挽救我生命的护理，我希望分享我的故事能帮助他人并促进医学知识。
学习要点
- 在原因不明的QRS波群延长、传导异常和难治性心动过缓患者中，即使没有明确的摄入史，特别是在伴有神经功能损害的情况下，应怀疑氟卡尼中毒。
- 由于严重的钠通道阻滞和心肌兴奋性降低，标准起搏和常规药物措施可能失败；在难治性心源性休克中早期考虑静脉-动脉体外膜氧合可能是救命的。
- 严重氟卡尼中毒中的神经表现通常是多因素的。除了由于氟卡尼的脂溶性导致的直接中枢神经系统毒性外，促成因素可能包括与高剂量碳酸氢钠治疗相关的代谢性脑病，特别是在持续碱中毒的情况下，以及与危重疾病相关的脑病。这些患者可能出现癫痫发作、昏迷和延迟神经恢复，强调了长期神经精神病随访的重要性。
伦理声明
患者同意发表
直接从患者处获得同意。
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