默克公司将应用Quotient Therapeutics的体细胞基因组学平台，在炎症性肠病（IBD）领域发现新的药物靶点。这项合作可能为这家成立仅四年的风险投资巨头Flagship Pioneering旗下的初创公司带来高达22亿美元的潜在收益。
体细胞基因组学是研究个体出生后非生殖性体细胞中发生的DNA变化（突变）的学科，这些变化并非遗传而来。Quotient的体细胞基因组学平台旨在通过分析患者组织，在疾病背景下寻找导致或预防特定疾病的体细胞基因突变。
“体细胞基因组学是下一个、且显然非常关键的前沿领域，它能够构建世界的数据结构，从而避免出现‘垃圾进、垃圾出’的AI困境。我们真正能够利用体细胞基因组学这一‘地面真相’，来过滤和构建任何靶点的公开数据。”Quotient总裁兼首席执行官Rahul Kakkar博士对《GEN Edge》表示。
在个体一生中，体细胞基因突变会自然累积，导致每个人体内存在数万亿个不同的基因组。
“我们公司的长期目标，是带来体细胞基因组学的‘地面真相’，并利用它来构建世界的数据结构。这是一个AI问题，也是我们正在构建的、位于硬件堆栈之上的软件堆栈的一部分。”
为此，他表示，Quotient已经积累了其声称是首个也是最大的体细胞基因组数据库，拥有360万个新型编码突变。
相比之下，癌症体细胞突变目录（COSMIC）作为人类癌症体细胞突变最全面的公共数据库，根据Wellcome Sanger研究所研究人员2023年的一篇文章，包含了超过500万个编码突变。人类突变最大的种系数据库——基因组聚合数据库（gnomAD）的最新版本（v4.1）报告了900万个体细胞突变，数据包含来自807,162个个体的约7.865亿个短核变异（SNV）。
数据库构建
“我可以说，在未来三年左右，我们将完成COSMIC花费20多年才完成的工作。而在未来大约两年内，由于我们正处于数据库构建的陡峭增长阶段，我们将达到或超越gnomAD。”Kakkar预测道。
默克和Quotient并未透露其新合作伙伴关系的许多细节，例如研究计划的具体目标以及哪家公司将决定最终要推进的靶点。
“我能说的是，这项工作侧重于识别在构成人类肠道、结肠的多种细胞类型中富集的体细胞突变，以及那些受IBD过程免疫攻击的结肠细胞和不同细胞，还有那些尽管存在非常活跃的免疫过程，但仍能找到方法避免攻击并保持其健康和功能的细胞。”Kakkar说。
Kakkar补充说，默克公司被Quotient的平台所吸引。该平台据公司称拥有来自806名捐赠者、涵盖16种不同疾病适应症、为期三年的体细胞数据——包括其体细胞基因组目录中的6,691,524个独特变异，以及1,610,516亿个碱基对的DNA，相当于55万人的基因组。
“在我们去年讨论的过程中，默克公司的一位我不想透露姓名的人对我说，默克研究实验室在过去5到10年中在众多科学调查领域建立了令人难以置信的能力。我们没有的是你们所拥有的，而且我们很难复制它。”Kakkar回忆道。
Quotient认为，从体细胞基因组学数据中获得的见解可以为开发针对包括IBD在内的广泛疾病的新疗法提供信息。
“目前，考虑到公司过去三到四年所研究的疾病数量，体细胞基因组学的力量是否在我们身体的几乎所有组织中发挥作用，这已不再是一个开放性问题。迄今为止，我们调查过的所有疾病，无论是试点阶段还是更全面的阶段，没有一个不为我们提供丰富的体细胞基因组学拓扑结构以供研究。因此，它似乎确实是一门几乎可以应用于任何疾病的普适性学科。”
聚焦何处？
近年来，体细胞遗传学筛选已在肿瘤学、自身免疫性疾病、肝病和CVRM（心血管、肾脏和代谢）疾病等领域确定了经过临床验证的药物靶点。Kakkar承认，该技术能够对多种疾病产生见解，这给Quotient带来了一个潜在挑战：“我们必须决定将重点放在哪里。”
这项新的合作是在持续数年的非正式讨论之后开始的，直到去年Kakkar成为Flagship的CEO合伙人兼Quotient的CEO。谈判在去年夏天和秋天升温，利用了Kakkar在默克以18.5亿美元收购Pandion Therapeutics后与默克高管建立的关系。
“已经有了非常牢固的关系。存在着高度的信任和相互的科学兴趣，在2025年底到今年第一季度，这变得非常自然。”Kakkar说。
默克同意向Quotient支付2000万美元预付款，以及根据实现开发、监管和商业里程碑而支付的款项，这将使合作总价值达到潜在22亿美元。
在默克与Flagship Pioneering之间——后者在2024年完成36亿美元的最新资本募集后，管理资产增至140亿美元——Quotient拥有比Kakkar此前担任CEO的Tome Therapeutics在2023年12月通过A轮和B轮风险融资筹集的2.13亿美元大得多的潜在资源。
Tome试图基于一种改进版的可编程添加位点特异性靶向元件（PASTE）技术来开发基因组编辑疗法。PASTE技术的开发者、CRISPR先驱Feng Zhang博士（Broad研究所）的前研究生Omar Abudayyeh博士和Jonathan Gootenberg博士共同创立了Tome，该公司在不到一年后关闭，原因是投资者拒绝为一家临床前药物开发商提供C轮融资，该公司的技术曾引发对潜在专利挑战的质疑。
制药公司的兴趣
“真正吸引我加入Quotient的部分原因不仅仅是科学和领导者，还有很明显有很多制药公司对Quotient感兴趣。”Kakkar说。该公司正在与葛兰素史克（GSK）和辉瑞（Pfizer）进行合作，但目前未提供最新进展。
辉瑞和Quotient正在分析患病患者组织中的体细胞突变，以发现和开发针对心血管和肾脏疾病的疗法——这是辉瑞于2023年与Flagship Pioneering发起的合作的一部分，旨在通过连接Flagship的40多家初创公司中的任何一家，开发10个单一资产项目。双方各预付5000万美元，Flagship及其公司（包括Quotient）有资格为每个成功商业化的项目获得高达7亿美元的里程碑付款和版税。
Quotient和另一家Flagship初创公司ProFound Therapeutics去年与GSK发起了合作，以发现和验证呼吸系统和肝脏疾病的新靶点和治疗方法。GSK和Flagship共同承诺了1.5亿美元预付款，GSK还同意为每个选择收购的项目向Flagship及其初创公司支付高达7.2亿美元的预付款、开发和商业里程碑付款，以及临床前资金和分层版税。
Flagship于2022年创立了Quotient，并于次年公开推出该公司，初始承诺资金为5000万美元。Kakkar于2024年加入公司担任CEO，接替了公司联合创始人兼首任CEO、Flagship普通合伙人Geoffrey von Maltzahn博士。
Quotient总部位于马萨诸塞州剑桥市，在那里以及英国切斯特福德设有办公和实验室空间。该公司已吸引了Kakkar和其他10名高级管理人员，其中5名是研发负责人——最近宣布任命Susan Keefe为首席财务官，她在生命科学公司担任财务、会计和运营职位已有约三十年。曾在GSK拥有25年小分子和抗体治疗药物发现和开发经验的Andy Bayliffe博士于9月被任命为Quotient的首席开发官。
然而，未来的增长可能会受到限制。
“在过去三年里，我们建立了一个临界数量的团队，以运行从组织学测序到数据科学的流程。考虑到我们的雄心，我们将在AI团队中增加一些人员，这确实是该技术的下一个可交付成果的解锁点，并且我们的湿实验室能力也可能会有一些增长。但对于我们目前的合作伙伴和我们的内部项目来说，我们确实已经达到了运行这个高通量基因组学平台所需的临界数量。”
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