心脏病已连续一个世纪成为美国的头号杀手。然而，近期发布的指南强调了制药公司在治疗这一流行病关键诱因——"坏胆固醇"方面的潜在机遇。
西北医学中心的心脏病专家John T. Wilkins博士向BioSpace表示，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)——其特征是动脉内斑块积聚——并非正常衰老过程，"尽管在美国这已相当普遍"。
"胆固醇水平是动脉粥样硬化的主要决定因素或诱因，"他继续解释道，"因为含胆固醇颗粒在动脉壁内的积聚可能导致心脏病发作或中风。"
近期，这一领域出现了一些令人鼓舞的消息。
3月30日，默克(Merck)报告称，其降胆固醇药片enlicitide在高胆固醇血症患者中显著优于其他口服非他汀类药物。当与他汀类药物背景治疗联合使用时，该药物在八周内将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平从基线降低了64.6%。
这些结果是在默克于2025年12月获得enlicitide的专员国家优先凭证数月后公布的，紧随另一项重要进展：美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)发布了更新的血脂和胆固醇管理指南。
这些指南重新引入了特定的LDL-C目标，旨在预防首次心脏病发作或中风。对于中等风险人群，LDL-C水平应低于100 mg/dL；高风险人群应低于70 mg/dL。ASCVD患者应将LDL-C水平维持在55 mg/dL以下，以预防心脏事件的再次发生。
默克全球临床开发高级副总裁Joerg Koglin向BioSpace表示："指南的重要之处在于确立了界限，理念是LDL-C水平越低越好。当你审视当前的LDL目标时，大约70%服用他汀类药物的患者未能达到这些目标。"
这为默克以及大型制药同行安进(Amgen)、阿斯利康和礼来提供了重要机遇，使它们能够介入并提供解决方案。ACC最近的年度科学会议成为这些公司提供临床更新的平台。
默克瞄准便捷性
Koglin表示，LDL-C水平的终身暴露会增加心脏风险，因此进行长期评估非常重要。等到50岁才开始治疗是不合逻辑的，因为此时胆固醇斑块和总体风险已经累积。
新指南认识到了这一点，并提供了一种工具，旨在从30岁开始评估ASCVD事件的风险。用于ASCVD一级预防的"预测心血管疾病事件风险"(PREVENT)计算器能够估计ASCVD事件的10年和30年风险，进而影响治疗选择。威尔金斯表示，与先前已知会高估风险的计算器相比，该计算器更为准确，他是新指南的作者之一。
该计算器能够估计30年风险这一点很重要，原因有二：首先，ASCVD需要数十年发展，潜伏期很长；其次，美国年轻成年人心血管健康状况不佳的情况正在增加。
Koglin表示，整个研发管线中的势头正在积聚，研究活动增加，新数据的出现为胆固醇管理提供了可行的见解和新治疗方法。
在ACC会议上，默克回顾了其III期CORALreef AddOn研究的结果，该研究表明enlicitide在治疗八周后，与当前的降胆固醇药物贝派地酸、依折麦布或贝派地酸与依折麦布联合用药相比，显著降低了LDL-C。
enlicitide作为一种每日口服PCSK9抑制剂，与需要每两周或每月注射的现有单克隆抗体PCSK9药物有所区别。PCSK9注射类药物包括市场领导者瑞百安(Repatha)，该药物为安进在2025年带来了30亿美元的收入。
Koglin表示，这种注射要求对患者来说负担过重，默克看到了推出口服替代品的市场机遇。Guggenheim Partners在11月指出默克III期CORALreef Lipids试验的结果，数据显示至少97%的治疗依从率。该机构当时表示："我们看到enlicitide有望超过目前普遍预计的2033年28亿美元的共识。"
然而，瑞百安目前确实比enlicitide具有一项优势。安进在ACC上展示了III期Vesalius-CV的新亚组数据，显示该药物显著降低了高风险一级预防环境中首次心血管事件的风险，这是PCSK9抑制剂的首次突破。
enlicitide目前尚未有这一统计数据，但默克的CORALreef Outcomes试验可能会产生此类数据。主要结果预计将于2029年11月公布。
安进试验的进一步数据也强调了该领域仍存在巨大的未满足需求。安进首席医疗官Paul Burton向BioSpace表示，即使这些个体被医生视为低风险，安慰剂组的五年心血管事件率仍为10.5%。
他说："这个国家可能有5000万人的状况与Vesalius-CV人群非常相似，因此存在巨大的未满足需求。"真实世界数据显示，目前只有五分之一接受标准治疗药物的个体能够达到新的LDL-C指南。"这意味着绝大多数人将需要像瑞百安这样的药物。"
LP(a)：下一步？
降低心脏病风险的另一个途径是通过脂蛋白(a)(Lp(a))。Burton和Koglin都强调，新指南建议至少在成年期监测一次Lp(a)——高水平Lp(a)与心脏病发作或中风风险增加相关——这是一个重要方面。Koglin表示，与LDL-C不同，Lp(a)水平的主要驱动因素似乎是遗传性的。
这一途径是包括默克和阿斯利康在内的多家公司的关注焦点。
去年，默克向中国江苏恒瑞承诺近20亿美元，合作开发一种靶向Lp(a)的在研小分子HRS-5346。与此同时，阿斯利康于2024年10月与中国CSPC制药集团合作开发一种Lp(a)抑制剂。
礼来(Eli Lilly)和安进也各自在内部开发针对Lp(a)的疗法。礼来在2024年11月报告了其在研药丸muvalaplin的积极II期数据，而评估安进小干扰RNA疗法olpasiran的OCEAN(a)-Outcomes试验结果预计将于明年公布。
Koglin表示："我们需要更多的治疗解决方案。尽管我们在研究和治疗方面看到了所有创新，但ASCVD多年来一直是全球成人死亡的主要原因，这几乎令人尴尬。"
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