美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员发现了一种新型高效阿片类药物，在疼痛和阿片类药物使用障碍的治疗中显示出潜力。在一项发表于《自然》杂志的研究中，该团队观察了这种新药对实验室动物的作用。他们发现，该药物具有强效镇痛效果，且不会引起呼吸抑制、耐受性或其他人类成瘾潜力的指标。
“阿片类镇痛药在医疗上必不可少，但可能导致成瘾和过量使用。开发一种没有这些缺点的高效镇痛药，将带来巨大的公共卫生效益。”NIH国家药物滥用研究所（NIDA）主任诺拉·D·沃尔科夫医学博士表示。
该团队研究了一类尚未充分研究的合成阿片类化合物——氮杂卓类（nitazenes）的配方。氮杂卓类选择性地作用于μ-阿片受体，这是阿片类药物在大脑和周围神经系统中的主要靶点。然而，由于效力过强，氮杂卓类在20世纪50年代被搁置。科研团队重新审视了这类化合物，重点是利用它们对μ-阿片受体的选择性，并设计出具有更安全药理学特性的新型氮杂卓类物质。
“我们的目标是研究这些药物的特性，即药理学，”资深作者、NIDA研究员迈克尔·迈克尔里德斯博士说，“我们想降低其效力，并创造出一种潜在的治疗药物。我们的发现超出了预期。”
团队最初聚焦于一种名为FNZ的化学配方，该配方可对大鼠给药，并可标记放射性同位素用于正电子发射断层扫描（PET）。PET成像能够实时追踪药物在大鼠脑内的分布。团队发现，FNZ仅短暂进入大脑，大约持续5到10分钟。然而，镇痛效果（即痛觉消失）至少持续了两小时。已知氮杂卓类物质可产生活性代谢物（副产物），团队于是研究了FNZ的某种代谢物是否导致了这种延长效果。该研究揭示了DFNZ，另一种被称为“超级激动剂”的阿片类药物，因其对μ-阿片受体具有极高的效能。
虽然FNZ存在严重风险，包括呼吸抑制和高成瘾潜力，但DFNZ似乎规避了这些风险。在临床前治疗剂量下，DFNZ使脑氧水平出现适度且持续的升高，而非抑制呼吸。重复给药不会导致耐受性、药物依赖或明显的戒断效应。在14种经典阿片类药物戒断症状中，研究人员仅在处理DFNZ治疗的大鼠时观察到易怒（通过发声测量）。
为了测试药物的奖赏效应（成瘾潜力的重要组成部分），团队研究了其对经过训练可按压杠杆以获得镇痛药物剂量的大鼠的影响。他们发现，动物主动自我给药DFNZ，表明它确实产生了一定的奖赏效应。然而，当药物被生理盐水替代时，动物停止了寻求药物的行为。这种即时的行为变化与研究人员观察到的其他阿片类药物（如海洛因、吗啡和芬太尼）的反应形成对比。在这些情况下，即使药物被移除，动物通常也会持续寻求药物。
进一步的研究揭示了可能的神经化学解释。虽然DFNZ会增加大脑奖赏回路中慢速多巴胺的释放，但它不会触发与强烈药物-线索关联形成相关的快速多巴胺爆发，而这种条件性反应正是驱动成瘾中渴望和复发的因素。
“DFNZ具有阿片类药物前所未有的药理学特性，”迈克尔里德斯说，“它是一种强效高效镇痛药，但在某些情况下又类似于部分激动剂——即低效激活受体的药物，这正是科学家认为安全所需的。它能够在治疗剂量下给药而不产生呼吸抑制，这一点非常重要。”
该团队的发现挑战了当前普遍认为高效μ-阿片受体激动剂不适合开发为安全镇痛药的观点。事实上，论文作者认为，应探索DFNZ在阿片类药物使用障碍治疗中的应用，并且它可能优于目前的阿片类激动剂药物，因为后者存在引起呼吸抑制的相关风险。
研究团队将进行额外的临床前研究，以支持申请监管批准，从而开展DFNZ的人体研究。他们认为，多个患者群体可能从DFNZ中受益，包括手术患者以及癌症相关或慢性疼痛患者，这些患者对有效疼痛治疗的需求尤为迫切。
这项研究部分得到了NIH院内研究计划以及NIH/NIDA资助号DA056354的支持。
来源：美国国立卫生研究院（NIH）
期刊参考文献：Michaelides, M., et al. (2026) A μ opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10299-9.
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