几乎人体的每一个细胞都有一个内部时钟。这些时钟从大脑中的中央时钟接收信号。在正常的生物学过程称为同步中，中央时钟协调身体各处的日常节律，使每个细胞和组织都能识别相同的外部时间。
了解本地时间有助于我们的身体调节许多重要功能，包括何时睡觉和醒来、何时进食以及维持什么温度等。
但一个致命的入侵者也在以同样的方式保持时间。
胶质母细胞瘤是一种侵袭性强、无法治愈的脑癌，也是成人中最常见的恶性脑肿瘤。华盛顿大学圣路易斯分校的新研究显示，胶质母细胞瘤有一个内部时钟，并将其日常节律与宿主同步，从而利用宿主的日常节律。通过这种方式，脑肿瘤会在宿主每天释放类固醇激素（如皮质醇）时生长。
华盛顿大学的科学家发现，阻断昼夜节律信号显著减缓了胶质母细胞瘤的生长和疾病进展。这项研究于12月12日发表在《癌症细胞》杂志上，其结果不仅在培养皿中的细胞中得到了验证，也在携带肿瘤的动物中得到了验证。
“胶质母细胞瘤会从宿主体内的同一个中央时钟接收信号，该时钟建立了身体的常规日常节律，”该研究的资深作者、艺术与科学学院生物系维克多·汉伯格杰出教授埃里克·D·赫茨格博士说。
“阻断每日糖皮质激素信号的激增会使胶质母细胞瘤的昼夜节律与宿主脱同步，并在携带肿瘤的小鼠中显著减缓疾病进展。”赫茨格补充道。
“我们之前的研究帮助我们看到了一种模式，”该研究的第一作者玛丽亚·F·冈萨雷斯-阿蓬特博士说。“无论我们是在查看临床数据、患者来源的细胞还是模型胶质母细胞瘤肿瘤的小鼠，化疗治疗总是在正常醒来时间附近效果最好。这促使我们思考这些肿瘤是否知道外部的时间。”
“这项研究再次证明了将研究置于现实生活生物学背景中对改善癌症治疗的重要性。通过将治疗时间与昼夜节律同步，可以延长生存期，而无需使用新的药物，”华盛顿大学医学院儿科和神经科学教授、赫茨格实验室的长期合作者约书亚·B·鲁宾博士说，他也是这篇论文的共同作者。
这些发现之所以重要，部分是因为它们影响了胶质母细胞瘤肿瘤对一种名为地塞米松（DEX）的合成类固醇药物的反应。这种药物通常用于胶质母细胞瘤患者，以减少手术和放疗后的脑水肿。这项研究发现，在早晨给药地塞米松会促进小鼠的肿瘤生长，而在晚上给药则会抑制生长。
“多年来，由于一些研究表明地塞米松具有促进生长的作用，而另一些研究表明它具有抑制生长的作用，因此地塞米松在胶质母细胞瘤中的使用一直存在争议，”冈萨雷斯-阿蓬特说。“了解到胶质母细胞瘤有日常节律后，我们立即问自己，地塞米松给药的时间是否可以解释这些不同的发现，看起来确实如此。”
“脑肿瘤与昼夜系统的相互作用现在成为优化治疗的一个可靶向机制，”赫茨格说。
重置时钟
每天，就在人或动物醒来之前——响应光和其他环境线索——大脑会向肾上腺发送信号，释放大量称为糖皮质激素的类固醇激素。这些激素参与了众所周知的“战斗或逃跑”反应。但它们还调节了许多更基本的生物过程，包括代谢和免疫。
“在正常情况下，糖皮质激素水平在每天醒来前急剧上升，”冈萨雷斯-阿蓬特说。她和赫茨格假设，胶质母细胞瘤会对这种可靠的日常糖皮质激素激增做出反应，以使其时钟与宿主同步。
为了验证这一想法，冈萨雷斯-阿蓬特首先试图通过重置宿主的日常节律来扰乱肿瘤的时间感知。
她将携带肿瘤的小鼠放在可以用定时器控制光线变化的笼子里。通过改变开灯的时间，冈萨雷斯-阿蓬特诱使小鼠采用相反的作息时间表。她通过观察小鼠每天开始在轮子上跑步的时间来判断实验是否成功。
“小鼠在夜间比白天更多地在轮子上跑步，”冈萨雷斯-阿蓬特说。“当我们反转光照和黑暗的时间表时，就像从圣路易斯飞往印度一样。我们迫使它们重新同步。”
随着小鼠适应新的相反作息时间表，科学家们监测了小鼠脑内肿瘤中的癌细胞的变化。他们使用了一种新颖的方法来成像自由活动小鼠中癌细胞的时钟基因表达——连续多天每分钟收集一次数据。科学家们观察到，当小鼠改变作息时间表时，癌细胞中的两个时钟基因 Bmal1 和 Per2 也改变了它们的作息时间表。
“我们发现，Bmal1 和 Per2 做了与小鼠在轮子上跑动相同的事情。也就是说，当小鼠重新同步其运动活动时，癌细胞也在重新同步其日常节律，”冈萨雷斯-阿蓬特说。
同样，在没有环境时间线索的情况下，小鼠按照自己的昼夜节律醒来和睡觉时，肿瘤仍然与宿主保持同步。
不仅仅是唤醒信号
糖皮质激素只是已知的能够同步体内细胞时钟的昼夜节律信号之一。但在癌症护理的背景下，糖皮质激素尤为重要，因为有时会使用高剂量的合成类固醇激素来治疗癌症患者手术和治疗后出现的症状。
地塞米松就是这些合成糖皮质激素之一。它通常与化疗一起使用，可以给予胶质母细胞瘤患者以减少手术和放疗后的脑水肿。尽管广泛使用，医生和科学家继续报告地塞米松的混合结果。一些研究表明地塞米松具有抑制肿瘤的作用，而另一些研究表明地塞米松促进了胶质母细胞瘤细胞的增殖。
冈萨雷斯-阿蓬特和赫茨格怀疑，如果胶质母细胞瘤有其可靠的昼夜节律，那么其对地塞米松（一种合成糖皮质激素）的反应可能会因一天中的给药时间而异。
他们设计了额外的一组实验，结果显示糖皮质激素在一天中的不同时间促进或抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。在患有胶质母细胞瘤脑肿瘤的小鼠中，科学家们发现，如果在早晨给药地塞米松，肿瘤大小会显著增加，而在晚上或对照组中则不会。
冈萨雷斯-阿蓬特说，这些发现对临床上使用地塞米松等糖皮质激素有重要意义。需要进一步研究以确定是否存在一天中的某些时间可以使用地塞米松来减少脑水肿而不促进胶质母细胞瘤的生长。
“随着我们继续研究这种脑肿瘤——它的生长方式、如何与其他脑细胞相互作用以及如何对治疗作出反应——承认时间是一个重要的变量至关重要，”冈萨雷斯-阿蓬特说。
研究人员利用一个公开可用的癌症数据库的数据发现，如果胶质母细胞瘤患者的肿瘤表达较少的糖皮质激素受体，他们的生存期会延长60%。这鼓励他们进行临床试验，旨在避免在早晨使用地塞米松治疗。
“要批判性地评估不同癌症中时间疗法的潜力，我们必须考虑特定组织中日常节律的产生和同步，”赫茨格说。
“了解昼夜节律如何在细胞和组织特异性背景下调节肿瘤生物学非常重要，”赫茨格说。“我们相信，这种可行且可转化的方法最终将通过确定应何时给予癌症患者治疗来个性化患者护理，这取决于他们的个体昼夜节律。”
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