卡内基梅隆大学的研究人员发现了一种靶向RNA的方法，这可能为强直性肌营养不良症1型（DM1）——最常见的成人型肌营养不良症——以及其他RNA重复扩增疾病提供新的治疗选择。
"这一发现为开发高选择性、基于结构的RNA疗法铺平了道路，这种疗法副作用更少且应用范围更广，"梅隆科学学院（Mellon College of Science）化学教授、生物分子设计与发现研究所（Institute for Biomolecular Design and Discovery）所长丹尼斯·李（Danith Ly）表示。"凭借其精准靶向能力，这种方法代表了为这些致残性遗传疾病患者开发有效疾病修正疗法的重要一步。"
肌营养不良症的成因？
像DM1这样的疾病发生在特定RNA序列重复过多时，形成干扰正常细胞功能的有害结构。研究人员的新方法为精准RNA靶向提供了一个强大而多功能的解决方案，为脊髓小脑共济失调、弗里德赖希共济失调和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病开发副作用更少的RNA疗法铺平了道路。
DM1影响全球至少1/2300人口，主要导致进行性肌肉萎缩、无力和肌强直，但也可能影响身体其他部位，包括心脏、肺和眼睛。目前尚无有效治疗方法。
DM1由DMPK基因突变引起，导致遗传密码中称为CTG重复的片段异常增加。当细胞指令被反复复制时，就会发生这种遗传"口吃"。在没有DM1的人群中，CTG序列重复5至35次；而在DM1患者中，重复次数可达数千次。
当基因转录为RNA时，这些重复链形成发夹环——一种像粘性陷阱一样的缠绕结构，捕获必需蛋白质。这些在RNA剪接中起关键作用的蛋白质被隔离或困在环内。被困的蛋白质无法正常工作，在细胞中造成交通堵塞，干扰细胞中许多其他蛋白质的产生。最终，这种干扰导致DM1症状，重复次数越多，症状通常越严重，发病时间也越早。
"像强直性肌营养不良症、亨廷顿病和脆性X综合征这样具有复杂且夺走生命的症状的疾病，仅由三个核碱基的重复引起，这看起来如此简单，"李说。"如果我们能阻止蛋白质被这种发夹环捕获，我们相信可以帮助改善这些疾病的症状。"
毒性RNA的分子"坑洞填充剂"
李将团队的最新发现比作"坑洞填充剂"——一种能完美嵌入受损位置而不干扰健康RNA的解决方案。在这种情况下，损伤是由毒性CTG RNA重复引起的。在这项新研究中，李和他的团队（包括前博士后研究员希瓦吉·塔德克（Shivaji Thadke）、博士毕业生迪尼提·佩雷拉（Dinithi Perera）和三年级博士生萨瓦尼·特里卡瓦拉（Savani Thrikawala））创建了称为核酸配体（nucleic acid ligands）的小型高特异性分子，它们能精确识别并结合这些致病RNA片段，同时不干扰健康RNA。与目前开发中的传统小分子药物和反义疗法相比，这种方法更精确，产生副作用的可能性更小。
李表示，传统治疗方法通常在特异性方面面临挑战，要么无法区分正常和致病RNA，要么需要复杂的修饰才能有效递送。新的核酸配体通过双面识别机制克服了这些挑战，确保对致病重复的精准靶向，同时最大限度减少脱靶相互作用。
双面分子策略
李新颖RNA靶向方法设计的核心是γ肽核酸（gamma peptide nucleic acids）和双面（雅努斯）碱基（bifacial (Janus) bases）。
李和卡内基梅隆大学核酸科学与技术中心（Center for Nucleic Acids Science and Technology）的同事们是创建和开发肽核酸（PNAs）的领导者，这是一种合成分子，含有与RNA和DNA相同的核碱基。PNAs可以被编程以对应导致疾病的遗传序列，使它们能够追踪并结合有害序列。2014年，核酸科学与技术中心获得了DSF慈善基金会（DSF Charitable Foundation）310万美元的捐赠，用于开发下一代PNA技术。李将重点转向开发带有雅努斯碱基的PNAs。以双面罗马神命名，雅努斯PNAs是双面的，能够结合DNA或RNA分子的两条链。
"这些配体将自己插入两条RNA链之间，而传统反义方法则需要解开RNA的二级和三级结构，"李说。
计算机生成的双螺旋图像显示配体位于螺旋内部（左）和螺旋的分子轮廓。在实验室模型中，主要配体LG2b对致病RNA序列表现出显著的选择性，能够置换有害的蛋白质-RNA复合物而不干扰正常基因功能。
研究团队正在继续优化这些配体，以增强细胞摄取、改进药物递送方法并评估其在临床前疾病模型中的功效。
李与特里卡瓦拉、塔德克、佩雷拉以及卡内基梅隆大学校友伊莎·达米（Isha Dhami），以及印度科学研究所、佐治亚州立大学和新加坡南洋理工大学的研究人员共同在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上发表了题为《强直性肌营养不良症1型相关rCUG重复的选择性靶向坑洞填充策略》的研究论文。
他们的工作得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、美国国家科学基金会（National Science Foundation）和DSF慈善基金会的资助。
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