加州大学洛杉矶分校医疗中心Jonsson综合癌症中心的研究人员发现了一种小分子，能够抑制一种长期以来被认为无法用药物靶向的致癌蛋白——这一发现可能为白血病及其他难治性癌症的治疗开辟新途径。
这种名为I3IN-002的化合物能够破坏一种名为IGF2BP3的蛋白结合并稳定促癌RNA的能力，而这种机制正是驱动急性白血病侵袭性形式的原因。发表在《Haematologica》期刊上的这项研究发现，该分子不仅能减缓白血病细胞生长，还能触发癌细胞死亡，并减少维持疾病发展的白血病起始细胞数量。
"这个项目已经筹备了十多年，"加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院病理学和实验室医学教授、该研究的资深作者Dinesh Rao博士表示，"我们多年前就发现IGF2BP3是急性白血病的重要驱动因素，长期以来我们都没有可以靶向它的工具。现在终于证明我们可以抑制这种蛋白并破坏它在癌细胞中的功能，这令人无比兴奋。"
IGF2BP3属于一类RNA结合蛋白家族，这些蛋白通常仅在人类发育的最早阶段活跃。出生后，它们的活性基本关闭，但在某些癌症中，包括白血病、脑肿瘤、肉瘤和乳腺癌，IGF2BP3会重新激活。然而几十年来，研究人员一直无法开发出能使其失效的药物，因为IGF2BP3缺乏大多数药物能够附着的典型"口袋"或酶学特征，这使其成为著名的"不可成药"靶点。
"RNA结合蛋白并非传统的癌症靶点，"Rao同时也是加州大学洛杉矶分校医疗中心Jonsson综合癌症中心和UCLA Eli and Edythe Broad再生医学与干细胞研究中心的成员，他表示，"但通过了解IGF2BP3的功能及其结合编码促癌基因的RNA的工作机制，我们意识到可以设计一种检测方法来破坏这种特定的相互作用。"
为了寻找潜在的抑制剂，研究团队使用了一种高通量筛选系统，测试了由Robert Damoiseaux博士领导的加州大学洛杉矶分校分子筛选共享资源库中约20万个化合物，以寻找能够阻止IGF2BP3与其RNA靶标结合的候选物质，而这种结合正是该蛋白驱动癌症生长的核心功能。
在初步筛选出有效化合物后，Rao转向加州大学洛杉矶分校化学教授Neil Garg博士，他的团队帮助分析了这些化合物的结构，并识别出一个似乎被保留的模式。从这次搜索中，第二个被发现的化合物I3IN-002成为了先导化合物，在低微摩尔浓度下显示出强大的活性，并产生与完全删除IGF2BP3基因时相似的效果。Garg的实验室随后创建了一种在内部合成该化合物的方法，这是推进其进行额外测试的关键步骤。
一旦I3IN-002被合成，研究人员就将该分子进行了一系列严格的测试，以确定它是否真正作用于他们旨在靶向的致癌蛋白IGF2BP3。
他们发现，在白血病中，依赖IGF2BP3生长的细胞在暴露于该分子时生长显著减慢，而缺乏该蛋白的细胞则仅表现出微弱反应，这强烈表明该化合物作用于其预期靶点。在经处理的IGF2BP3阳性细胞中，该分子触发了细胞凋亡，即程序性细胞死亡，并干扰了该蛋白结合RNA的能力，这是其促进肿瘤活性的关键步骤。它还降低了几个通常由IGF2BP3稳定的促癌基因的表达，进一步凸显了其作为高度特异性治疗候选物的潜力。
在IGF2BP3被基因删除的细胞中，这些效果要弱得多，这提供了强有力的证据表明该分子恰好在其预期位置发挥作用。额外的基因表达、RNA结合、热移位和药物稳定性测试证实，I3IN-002物理上与IGF2BP3结合并改变其功能，这是迄今为止最清晰的证明之一，表明长期以来被认为"不可成药"的RNA结合蛋白类别实际上可以用小分子靶向。
在初步的小鼠研究中，该化合物表现出生物活性，具有适度但可测量的抗白血病效果。尽管体内效果比预期要小，但Rao强调，这对于第一代分子来说是预料之中的。
"最重要的是，我们证明了可以靶向这种蛋白并干扰其生物学功能，"他表示，"这不仅对白血病研究是一个进步，对癌症中RNA结合蛋白的整个领域都是一个进步。"
研究团队目前正在努力创造I3IN-002的下一代类似物，这些类似物更具效力、更稳定，并更适合在动物乃至最终在人体中进行测试。
"从检测方法开发到药物筛选、命中验证和下游特性分析，他的工作标志着我们实验室研究的一个关键里程碑，"Rao实验室的助理项目科学家、该研究的第一作者Amit Jaiswal博士表示。
更多信息：Amit K. Jaiswal等，RNA结合蛋白IGF2BP3的小分子抑制剂显示出抗白血病活性，《Haematologica》(2025)。DOI: 10.3324/haematol.2025.288221
【全文结束】
