一项来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚医学院阿布拉姆森癌症中心的研究表明，一种简单的膳食补充剂可能为增强CAR T细胞功能提供新方法。虽然这种方法需要在临床试验中进行评估，但早期研究在第66届美国血液学会（ASH）年会和博览会上的新闻发布会上分享（摘要4），暗示了一种可能具有成本效益的策略，以改善CAR T细胞的功能和抗癌能力。CAR T细胞疗法是一种由宾夕法尼亚医学院首创的个性化治疗方法，通过重新编程患者的免疫细胞来杀死其癌症。
“成千上万的血液癌患者已经成功接受了CAR T细胞疗法，但它仍然不适用于所有人，”共同第一作者Shan Liu博士说，他在ASH会议上介绍了这项研究。“我们采取了一种非常规的方法来改进CAR T细胞疗法，即通过饮食而不是进一步的基因工程来靶向T细胞。”
Liu与Puneeth Guruprasad博士共同领导了这项研究，后者在宾夕法尼亚大学获得了博士学位，目前是佩雷尔曼医学院的医学生。该研究的主要作者在共同资深作者Marco Ruella博士（血液肿瘤学助理教授、细胞免疫治疗中心研究员、宾夕法尼亚医学院淋巴瘤项目科学主任）和Maayan Levy博士（微生物学助理教授）的指导下工作。
CAR T细胞更喜欢BHB作为燃料来源
首先，研究团队测试了包括生酮饮食、高纤维饮食、高脂肪饮食、高蛋白饮食、高胆固醇饮食和对照饮食在内的几种不同饮食对CAR T细胞抗肿瘤能力的影响，使用的是弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠模型。他们发现在接受生酮饮食的小鼠中，肿瘤控制和生存率得到了改善，而其他饮食则没有这种效果。在后续研究中，他们发现较高水平的β-羟基丁酸（BHB），一种由肝脏在生酮饮食响应下产生的代谢物，是这种效应的关键中介。
Levy团队之前的研究发现，BHB在实验室实验中强烈抑制了结直肠肿瘤的生长。
“我们的理论是，CAR T细胞更喜欢BHB作为燃料来源，而不是我们体内的标准糖类，如葡萄糖，”Guruprasad说。“因此，增加体内BHB的水平可以给CAR T细胞更多的能量来消灭癌细胞。”
在患者样本和健康志愿者中的转化研究
接下来，研究团队在人体癌症的实验室模型中测试了BHB补充剂与CAR T细胞疗法的结合（在标准饮食下）。结果显示，绝大多数小鼠的癌症被完全清除，并且CAR T细胞的扩张和激活程度更高。为了验证BHB（在我们体内自然存在但水平各异）在人类中的效果，研究团队评估了最近接受CAR T细胞疗法的患者的血液样本，发现更高的BHB水平与患者中更好的CAR T细胞扩张相关。他们还观察了服用BHB补充剂的健康志愿者的T细胞，发现暴露于BHB后，正常T细胞生成能量的方式发生了类似的变化。
过去的研究曾探讨过饮食干预（如高纤维饮食）对癌症免疫疗法反应的影响，但本研究中BHB效应背后的机制似乎源自血液中的代谢变化，而不是像高纤维饮食那样通过肠道微生物组。
下一步和潜在影响
BHB补充剂能否改善对CAR T细胞疗法的反应正在宾夕法尼亚医学院阿布拉姆森癌症中心的一项I期临床试验中进行测试。
“我们谈论的是一种相对便宜且毒性潜力低的干预措施，”Levy说。“如果临床试验数据得到证实，我很兴奋地想象这样一种相对简单的方法如何与饮食干预或其他更传统的治疗方法相结合，以增强抗癌效果。”
该临床试验由主要研究者Elise Chong博士（血液肿瘤学助理教授）领导，即将开始招募接受商业化抗CD19 CAR T细胞疗法治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。
“作为一名医生和科学家，我与我的患者一样对可能的新策略感到兴奋，这些策略可以更好地治疗他们的癌症，”Ruella说。“然而，我们想强调的是，目前的研究仍处于初步阶段，我们不会基于这项研究向患者提出任何饮食或补充剂建议，直到我们有明确的临床证据。”
该研究部分由宾夕法尼亚-儿童医院微生物组核心资助。Liu将在12月8日下午2点（太平洋时间）在圣地亚哥会议中心B厅举行的全体科学会议上展示这些发现。
对阿布拉姆森癌症中心临床试验感兴趣的患者可以在此处搜索开放的临床试验，或拨打1-855-216-0098与临床试验导航员交谈。
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