癌症风险随年龄增长而下降，新MSK研究揭示其原因
衰老是一把双刃剑，研究人员越来越意识到这一点。尽管年龄被认为是癌症最重要的风险因素，因为细胞中的基因突变会在数年甚至数十年内积累，最终导致癌症的发展。然而，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）及其合作者的一项新研究表明，高龄也可能对癌症起到保护作用。这项在肺癌小鼠模型中进行的研究于12月4日发表在《自然》杂志上。
“我们知道，随着年龄的增长，人们患癌症的风险增加，”该研究的第一作者、MSK斯隆凯特琳研究所Tuomas Tammela博士实验室的博士后研究员Xueqian Zhuang博士说，“但关于衰老如何实际上改变癌症生物学，仍有很多未知之处。”
Zhuang博士指出，大多数肺癌患者在70岁左右被诊断出来，但一旦到了80或85岁，发病率开始下降。“我们的研究有助于解释其中的原因，”她补充道，“衰老细胞失去再生能力，因此无法发生癌症中的失控生长。”
总体而言，研究者认为这些发现有两个关键意义：
- 首先，它们指出了铁在衰老细胞再生能力中被低估的作用，表明针对铁代谢的疗法可能对年轻人比老年人更有效。
- 其次，它们强调了早期干预和预防措施的重要性，尤其是在大多数癌症开始发生的窗口期。
细胞再生能力与铁代谢相关
为了研究为什么癌症发病率在早年高峰期后开始下降，MSK研究团队研究了一种常见的肺癌类型——肺腺癌的小鼠模型。这种癌症占全球所有癌症死亡的约7%。
研究的一个挑战在于，小鼠需要两年时间才能达到相当于人类65-70岁的年龄，这使得实验耗时且资源密集。但对MSK研究人员来说，努力是值得的。
科学家们发现，随着小鼠年龄的增长，它们会产生更多的NUPR1蛋白。更多的NUPR1使肺部细胞功能表现得像缺铁一样。“实际上，老年小鼠的细胞中铁含量更高，但由于我们尚未完全理解的原因，它们的功能表现得像是缺铁，”Zhuang博士说。
由于老年小鼠的细胞功能表现得像是缺铁，它们失去了部分再生能力。而这种再生能力直接与癌症的发展有关，因此老年小鼠产生的肿瘤远少于年轻小鼠。有趣的是，通过给老年小鼠额外的铁或减少它们细胞中的NUPR1，这种效果可以逆转。
Tammela博士说：“我们认为这一发现可能有立即帮助人们的潜力。目前，数百万人，特别是在COVID-19大流行之后，因肺部感染未完全愈合或其他原因而患有肺功能不全。我们在小鼠实验中发现，给予铁可以帮助肺部再生，而且我们有很好的方法将药物直接输送到肺部，如哮喘吸入器。”
但这一发现的双刃剑性质也显而易见。通过恢复肺部细胞的再生能力，也在增加组织发展癌症的能力，研究显示。“因此，这种治疗方法可能不适合那些有高癌症风险的人，”他补充道。
“对我们来说，这意味着随着细胞的衰老，它们对药物的敏感性也会发生变化。”Zhuang博士说。
老年和年轻患者对靶向铁代谢的治疗反应不同
研究团队的发现还对基于一种称为铁死亡（ferroptosis）的细胞死亡类型的疗法具有重要意义。铁死亡是在2012年发现的，目前有许多诱导铁死亡的小分子化合物以及已获FDA批准的药物正在研究其杀死癌细胞的潜力。
研究人员发现，老年细胞对铁死亡的抵抗力远大于年轻细胞，因为它们功能表现得像是缺铁。这意味着靶向铁死亡的治疗在老年患者中可能不如在年轻患者中有效。
“我们在探索所有这些铁生物学的过程中发现，铁死亡确实具有抑制肿瘤的作用，正如所有人所怀疑的那样，但在年轻动物中更为显著，”Tammela博士说。
Zhuang博士补充道：“对我们来说，这意味着随着细胞的衰老，它们对药物的敏感性也会发生变化。因此，医生在临床试验中需要特别小心，例如，观察老年和年轻患者的反应。”
对Tammela博士来说，研究最终还有一个更大的启示。“我们的数据表明，在预防癌症方面，年轻时发生的事件可能比后来发生的事件更危险。因此，防止年轻人吸烟、晒黑或接触其他明显的致癌物可能比我们想象的更重要。”
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