什么是阿尔茨海默病？
阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease)是一种神经退行性疾病，影响老年人的身体、认知和行为功能。该病由阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)博士发现，占全球痴呆病例的约80%。阿尔茨海默病的症状范围从轻微的记忆力减退到严重影响日常生活的严重认知衰退不等。尽管有多种理论解释阿尔茨海默病的病因和发展，但目前尚无完全确定的解释。目前有多种获批药物可以缓解疾病的不良症状，但这些药物在限制疾病进展方面效率不高(Kumar & Singh, 2015)。尽管对疾病整体的理解取得了很大进展，但科学家预测到2040年全球阿尔茨海默病病例将达到惊人的2400万，这引发了对未来情况的担忧(Reitz et al., 2011)。
症状
阿尔茨海默病最常见的症状是难以记住新学的信息(Sperling et al., 2011)。通常，家人或朋友会注意到患者患病，因为患者自己并未意识到自己患病。该病的早期迹象表现为难以回忆刚刚发生的事情或将想法表达出来(Sperling et al., 2011)。随着疾病进展，症状会变得更加严重，导致定向障碍、情绪和行为变化，以及对事件的深度困惑等并发症(Sperling et al., 2011)。
阿尔茨海默病分为三个主要阶段。详情请见图1。阿尔茨海默病的第一阶段被归类为轻度阶段。此阶段通常在患病2-4年后开始(Sperling et al., 2011)。处于此阶段的患者精力和动力下降，对事物的兴趣减少，更倾向于睡觉、坐着和看电视(Sperling et al., 2011)。他们难以回忆近期事件，难以将想法表达出来。协调和运动能力可能受损(Sperling et al., 2011)。驾驶困难和在熟悉路线上迷路的情况可能发生。尽管这些是轻度症状，但它们对一个人的生活仍有巨大影响。这些症状后来可能导致抑郁症，因为对事物缺乏兴趣。此外，这些症状可能是其他医疗状况的结果(Sperling et al., 2011)。因此，当出现此类症状时，咨询医生非常重要。
第二阶段是中度阶段，记忆问题比轻度阶段更为严重。此阶段持续2-10年。在此阶段，个人生活细节被遗忘(Sperling et al., 2011)。例如，这可能包括忘记自己的年龄、家庭成员的名字以及无法认出家人。此外，言语混乱、解决问题困难以及穿衣不当等并发症也会发生。其他症状包括在随机时间感到沮丧或高兴。这些严重的情绪波动可能导致对护理人员的攻击行为。最后，睡眠障碍和游荡行为也会发生。在此阶段，人们越来越意识到自己失去控制，由此产生挫败感(Sperling et al., 2011)。
最后一个阶段是阿尔茨海默病的重度阶段，通常持续1-3年(Sperling et al., 2011)。此阶段对过去和当前事件有严重混淆。患者无法表达或处理信息。可能出现失去膀胱和肠道控制的问题(Sperling et al., 2011)。此外，极端情绪波动、幻觉和严重记忆损伤都会在此阶段发生。
图1： 阿尔茨海默病的阶段，从轻度认知障碍开始，逐步发展到更严重的阶段。
预后
在阿尔茨海默病导致严重脑部退化之前，尽早诊断此病至关重要。该病可能在40岁左右的患者中出现(Mayeux & Sano, 1999)。通常这些患者从父母那里遗传了突变基因，导致疾病比通常更早出现(Mayeux & Sano, 1999)。这也被称为"早发性"(Mayeux & Sano, 1999)。更常见的是，阿尔茨海默病在60岁左右的人群中发作(Mayeux & Sano, 1999)。这种形式的阿尔茨海默病被称为"晚发性"。研究表明，超过90%的患者在此年龄段受到影响(Mayeux & Sano, 1999)。然而，阿尔茨海默病的晚发性尚未完全被理解。研究表明，环境、遗传和生活方式因素的综合作用可能起到一定作用(Mayeux & Sano, 1999)。早发性和晚发性在脑部表现出相似的损伤模式。此外，年龄增长与患病风险呈正相关(Mayeux & Sano, 1999)。尽管如此，阿尔茨海默病和痴呆的症状和体征并不是正常衰老的一部分。
流行病学
全球约有2400万人患有阿尔茨海默病，每年新增病例460万(Reitz, Brayne & Mayeux, 2011)。预计这一数字每20年将翻一番。此外，随着北美人口老龄化，该疾病的患者数量正在增加，特别是在老年人群中(Reitz et al., 2011)。阿尔茨海默病患病率最高的地区包括北美、西欧、拉丁美洲和中国(Reitz et al., 2011)。患者受疾病影响的年龄约为60岁(Reitz et al., 2011)。这些国家的年发病率(每1000人)分别为：北美10.5，西欧8.8，拉丁美洲9.2，中国8.0(Reitz et al., 2011)。此外，阿尔茨海默病的患病率随年龄呈指数级增长(Reitz et al., 2011)。与欧洲、中国和拉丁美洲相比，阿尔茨海默病主要发生在美国(Reitz et al., 2011)。拉丁美洲和非裔美国人社区的患病率似乎更高。但在其祖国的非洲社区中，患病率要低得多。原因仍不确定。到2020年，世界卫生组织预测阿尔茨海默病患者人数将达到2900万(Reitz et al., 2011)。
家族史和遗传因素等风险因素在阿尔茨海默病的发展中起着巨大作用。父母、兄弟姐妹患有该病的个体更可能发展出这种疾病。如果不止一名家庭成员患有该病，则患病风险会增加。此外，科学家已经发现了一些增加患病可能性的风险基因。最强的风险因素基因是载脂蛋白E-e4(APOE-e4)，它将阿尔茨海默病的几率提高了20-25%(Reitz et al., 2011)。如果从父母一方继承一个APOE-e4基因，患病风险会增加；如果从父母双方都继承，则风险更高(Reitz et al., 2011)。从父母双方继承该基因会导致阿尔茨海默病的体征和症状比通常更早出现(Reitz et al., 2011)。此外，保证疾病发生的基因被称为确定性基因(Reitz et al., 2011)。通过编码三种蛋白质，科学家已经发现了直接导致阿尔茨海默病的基因变异(Reitz et al., 2011)。这三种蛋白质是淀粉样前体蛋白(APP)、早老素-1(PS-1)和早老素-2(PS-2)(Reitz et al., 2011)。当这些基因引起阿尔茨海默病时，被称为"常染色体显性阿尔茨海默病(ADAD)"或"家族性阿尔茨海默病"(Reitz et al., 2011)。受此常染色体疾病影响时，症状通常在60岁之前很久就出现。可能早在30多岁或40多岁就发生。这种形式的阿尔茨海默病仅在全球少数数百个家庭中发现(Reitz et al., 2011)。这种罕见形式的阿尔茨海默病占全球病例不到5%(Reitz et al., 2011)。
图2： 该图表显示疾病患病率在巴西、欧洲、美国和中国最为普遍。
病理生理学
神经病理学
阿尔茨海默病的特征包括神经元丢失、大脑皮层神经元和突触随时间逐渐萎缩。结果是最终导致扣带回、颞叶和顶叶、额叶皮层、脑干核和蓝斑的退化。此外，该病的特征是脑内易感区域中可见的淀粉样斑块和神经纤维缠结，这些在显微镜下可见。斑块由称为β-淀粉样蛋白的纤维蛋白组成，包括弥散性斑块(定义不清的淀粉样蛋白)和仅含孤立淀粉样蛋白核心的烧毁斑块。这些斑块在皮层中形成团块，据推测会导致一系列事件，导致细胞功能障碍和坏死。(Yaari, 2007)尽管有越来越多的证据支持这一点，但并非所有观点都支持此观点。(Hardy, 1991)神经纤维缠结与tau蛋白相关，tau是一种微管蛋白，已变得过度磷酸化并与其他同类聚集在一起。尽管这些斑块和缠结不仅见于阿尔茨海默病患者，但患病者比未患病者表现出更为普遍的斑块和缠结。(Bouras, 1994)。
在阿尔茨海默病中，如上所述，可溶性蛋白的聚合和错误折叠是由于细胞内斑块积累所致。(Selkoe, 2004)斑块由β-淀粉样肽(淀粉样前体蛋白的一部分)组成，长度为39-43个氨基酸。前体蛋白在大脑中的细胞功能与神经元的生长和存活相关。(Yaari, 2007)当磷酸化时，tau蛋白稳定微管。在阿尔茨海默病患者中，tau蛋白发生过度磷酸化，使其更容易聚集形成神经纤维缠结。这实质上解除了神经元的运输系统。(Hernandez, 2007)
图3： 该图显示了正常大脑与阿尔茨海默病大脑的比较。右侧大脑中的脑组织萎缩和退化清晰可见。(Alz, 2011)。
疾病机制
导致阿尔茨海默病的生物化学或作用过程尚不确定。多年来已建立了许多假说来解释这一现象。在所有现有理论中，有三个获得了比其他理论更广泛的认可和支持。在检查以下理论之前，需要注意的是，文献中尚未明确确定因果关系。三个最流行的假说包括：淀粉样蛋白假说、胆碱能假说和Tau假说。
淀粉样蛋白假说
该理论的基础是聚集的β-淀粉样纤维导致细胞内细胞毒性，进而破坏钙离子稳态，导致细胞凋亡。这种细胞凋亡导致脑组织死亡，这在阿尔茨海默病患者的大脑中可见。(Yanker, 1990)已发现三种基因的多种突变与早发性家族性阿尔茨海默病相关：PSEN1、PSEN2和淀粉样前体蛋白APP。此类突变会导致聚集应力并破坏β-淀粉样肽的正常功能，导致聚集。(Karran, 2011)在Lijima等人(2004)进行的一项研究中，小鼠模型支持了这一理论，表明β-淀粉样蛋白聚集导致它们出现认知障碍。该理论获得普及的另一个原因是染色体效应。APP基因位于21号染色体上，21三体(唐氏综合症)患者表现出与阿尔茨海默病患者类似的晚期认知效应。(Nistor, 2007)
图4： 该图显示了淀粉样蛋白假说预测的阿尔茨海默病中发生的事件级联的简化图。(Karran, 2011)。
胆碱能假说
较早的理论之一，胆碱能假说认为阿尔茨海默病相关脑组织退化是由于神经递质乙酰胆碱缺乏所致。现有研究表明，乙酰胆碱水平与阿尔茨海默病发作之间不存在因果关系。然而，研究表明，患者体内的乙酰胆碱水平较低，这可能是由于脑组织损伤所致。在近期，该神经递质被提议可能是形成聚集和神经炎症的潜在致病因素。(Shen, 2004)。
Tau假说
Tau假说认为，神经纤维缠结(NFTs)的形成——阿尔茨海默病的特征——是由于Tau蛋白过度磷酸化所致。Tau蛋白通常起到结构支持的作用，因为它们负责微管稳定。然而，Tau蛋白过度磷酸化导致其他Tau蛋白聚集，最终在阿尔茨海默病中发展为NFTs。研究表明，Tau蛋白过度磷酸化通过微管功能障碍导致神经元细胞死亡，从而破坏细胞的结构完整性。因此，这与阿尔茨海默病中观察到的认知能力下降相关联(Maccioni et al., 2010)。
干预策略
治疗
阿尔茨海默病的治疗主要涉及使用药物措施来缓解患者经历的不良症状。一种突出的药物治疗是胆碱酯酶抑制剂的使用。这些药物在临床试验中已显示出治疗AD身体症状的巨大前景，并且已证明可改善AD患者的认知表现。这些药物抑制神经元突触中的乙酰胆碱酯酶，导致神经递质乙酰胆碱的浓度更高且时间激活增加。有四种常用的胆碱酯酶抑制剂药物，分别是他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利凡斯的明(Rivastigmine)和加兰他敏(Galantamine)(Grossberg & Desai, 2003)。其他药物包括抗氧化剂如α-生育酚和司来吉兰的使用。这些化合物通过抑制神经元细胞中参与氧化应激的酶来发挥作用。抗氧化剂在AD治疗中也显示出前景，因为已有临床试验证明，给予司来吉兰的组别AD发展速度较慢(Ibbotson & Goa, 2002)。
尽管抗氧化剂和胆碱酯酶抑制剂在治疗AD症状方面有效，但它们在改变AD的整体发病机制方面并不有效。因此，正在开发新型治疗方法——特别是通过β-淀粉样蛋白免疫疗法靶向β-淀粉样蛋白斑块。这种独特的治疗方法利用免疫系统来阻止β-淀粉样蛋白斑块的积累。β-淀粉样蛋白免疫疗法分为两种不同类型，即主动免疫疗法和被动免疫疗法。主动免疫进一步分为两种类型。第一种类型涉及注射42个氨基酸的Aβ肽，随后导致抗原呈递细胞(APC)识别和吞噬这些肽。然后，APC将处理过的Aβ肽呈递给T细胞，导致产生针对Aβ肽的特异性抗Aβ斑块抗体的B细胞增殖。第二种主动免疫类型使用几乎相同的原理，但初始给药方式不同。不是直接给予Aβ肽，而是将Aβ肽的小片段附着在载体蛋白上，载体蛋白是被APC识别的抗原。另一方面，被动免疫涉及直接给予抗Aβ斑块抗体，这对无法对Aβ斑块产生免疫反应的个体很有用。需要注意的是，β-淀粉样蛋白免疫疗法在小鼠模型中显示出有希望的结果，但需要在人类中进行进一步研究以有效治疗AD(Schenk, 2002)。
图5： 该图展示了两种有前途的方法，利用抗Aβ斑块抗体来限制阿尔茨海默病的进展(Schenk, 2002)。
管理
阿尔茨海默病的管理涉及多种医疗保健专业人员的贡献，以控制患者症状的严重程度。首先，医生在AD管理中至关重要，因为他们是推荐药物治疗以治疗症状的主要途径。医生治疗与AD相关的各种身体症状，如失眠和攻击性。临床心理学家对于治疗疾病的行为方面也至关重要，如抑郁和焦虑。最后，社会工作者负责为患者和家庭成员提供情感和身体支持(Grossberg & Desai, 2003)。
阿尔茨海默病也可以通过治疗措施进行管理，特别是非药物手段。其中一种包括心理社会管理，即教育患者的护理人员，以减少护理人员和患者的痛苦。护理人员还可以接受一种称为人际管理的管理技术培训，涉及关注患者的未满足需求，如疼痛、饥饿和口渴。最后，环境管理技术对于治疗因环境刺激变化而出现神经症状的AD患者非常重要。具体来说，AD患者经常经历的一种情况称为"日落现象"(sundowning phenomenon)，即患者在白天阳光强烈的时段经历更大的痛苦和神经症状。为减轻这些症状，建议通过各种放松技巧使患者感到舒适(Gauthier et al., 2010)。
预防
尽管阿尔茨海默病(AD)有许多不可改变的遗传风险因素，但也存在可能可改变的风险因素，如高血压、高脂血症和环境暴露，这些可以通过适当的护理和预防措施得到改善(Patterson et al., 2008)。首先从遗传因素开始，有三种基因突变几乎总是导致阿尔茨海默病的发生。这些包括淀粉样前体蛋白基因、早老素-1基因或早老素-2基因的突变(Patterson et al., 2008)。
在非遗传因素方面，研究表明收缩压与痴呆风险增加之间存在相关性。在高血压治疗组接受降压治疗后，痴呆的发病率从每1000名患者7.7例减少到3.8例，降低了50%(Patterson et al., 2008)。阿尔茨海默病的第二个非遗传风险因素是高脂血症增加了患病风险。推测性研究表明，总血清胆固醇水平升高与阿尔茨海默病风险增加相关(Patterson et al., 2008)。然而，许多研究已经弱化了高胆固醇在阿尔茨海默病患者中的作用。例如，胆固醇与β-淀粉样肽产生之间没有相关性(Ledesma et al., 2005)。
尽管导致阿尔茨海默病的因素很多，但已知几种药物的消耗可以降低患病风险。这些主要是非甾体抗炎药(NSAIDs)和维生素补充剂(Patterson et al., 2008)。后续研究表明，尽管NSAID的消耗并不直接降低阿尔茨海默病的风险，但服用如萘普生等NSAID的患者与安慰剂相比，AD发病受到67%的保护(Imbimbo, 2010)。更具体地说，据推测NSAID的消耗可能仅在AD的早期阶段有益，即在初始β-淀粉样蛋白沉积过程中(Imbimbo, 2010)。
进一步研究和未来应用
当前阿尔茨海默病治疗的问题在于，目前只有对症治疗，都试图抵消神经递质失衡(Yiannopoulou et al., 2013)。仍在广泛研究中的是"疾病修饰药物"，它们可以改变疾病的进程。为了阻止阿尔茨海默病的发作，未来的药物必须能够干扰导致症状的致病步骤。其中一些步骤包括β-淀粉样蛋白斑块的沉积、炎症、氧化损伤和铁失调(Yiannopoulou et al., 2013)。目前针对AD的疾病修饰疗法正处于I-III期临床试验中。所有未来的研究将重点放在预防β-淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积和错误折叠上。目前的前瞻性药物包括正在进行III期临床试验的曲普利酸(tramiprosate)和目前处于II期的初乳素(colostrinin)(Yiannopoulou, 2013)。曲普利酸旨在干扰糖胺聚糖和β-淀粉样蛋白的结合，而初乳素则抑制β-淀粉样蛋白聚集并改善动物模型中的认知表现(Yiannopoulou, 2013)。另一种正在研究的可能策略是免疫疗法。通过疫苗接种的主动免疫和通过单克隆抗体的被动免疫都在研究中(Yiannopoulou, 2013)。在一项II期疫苗试验中，6%的病例出现脑膜脑炎后，这种治疗方法被证明存在争议。
结论
总之，阿尔茨海默病是痴呆的一种非常常见的情况，对未来老年人的健康和福祉有重大影响。目前，科学家最接受的假说是β-淀粉样蛋白假说，该假说描述了淀粉样前体蛋白(APP)可能涉及的处理故障，导致脑组织退化。在大多数情况下，流行病学表明年龄是阿尔茨海默病出现的主要因素。以认知功能丧失为特征的这种致残性疾病，不幸的是，除了食用能促进认知功能和大脑活动的食物外，没有预防形式。在未来的研究方面，最近发现的一种新型治疗方法是使用免疫接种来阻止疾病的发展。通过主动或被动免疫技术，抗体的给药导致β-淀粉样蛋白斑块的改变和改善。由于在相对高龄时发病率很高，未来科学研究对于继续寻找新的预防措施和更有效的治疗方法至关重要。
【全文结束】
