超过四分之一的2型糖尿病患者服用GLP-1受体激动剂，但根据斯坦福医学院科学家及其合作者的一项新研究，这类广受欢迎的糖尿病药物对携带特定基因变异的人群可能效果不佳。
这种由大约10%的普通人群携带的基因变异导致了一种令人惊讶且仍然神秘的现象，研究人员称之为"GLP-1抵抗"，即帮助调节血糖的激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）水平升高但生物活性降低。
目前尚不清楚这些基因变异是否会影响这些药物（如奥利司他和Wegovy，它们越来越多地被用于治疗肥胖症）的减重效果。这类药物通常用于减肥的剂量高于用于治疗糖尿病的剂量。
这项发表于4月10日《基因组医学》杂志上的研究聚焦于血糖调节。这是一项持续十年的国际性努力，涉及人类和小鼠实验以及糖尿病药物试验数据的分析。
"在一些试验中，我们发现携带这些基因变异的个体在六个月的治疗后无法有效降低血糖水平，"研究高级作者之一、儿科和遗传学教授Anna Gloyn博士说。"到那时，医生可能会改变患者的用药方案。提前知道谁可能产生反应将帮助患者更快地使用正确的药物——这是迈向精准医学的一步，"Gloyn说。
另一位高级作者是瑞士苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所的代谢疾病教授Markus Stoffel医学博士和哲学博士。该研究的主要作者是澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家和临床研究员Mahesh Umapathysivam医学学士、外科学士和哲学博士，他曾是Gloyn的学员；以及意大利帕尔马大学医学和外科学副教授Elisa Araldi哲学博士，她曾是Stoffel的学员。
"当我在糖尿病诊所治疗患者时，我看到这些基于GLP-1的药物在反应上有很大差异，临床预测这种反应很困难，"Umapathysivam说。"这是能够利用某人的基因构成来帮助我们改进决策过程的第一步。"
这项研究是首次对GLP-1抵抗进行深入调查，但研究人员尚未确定其机制。
"这是百万美元问题，"Gloyn说。"我们已经排除了所有我们认为可能导致GLP-1抵抗的方式。无论我们做了什么，我们都无法精确确定他们为何产生抵抗。"
意外的抵抗
研究人员重点关注两种影响PAM酶（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）的基因变异，这种酶在体内具有激活多种激素（包括GLP-1）的独特能力。
"Gloyn说：'PAM是一种真正令人着迷的酶，因为它是唯一能够进行称为酰胺化的化学过程的酶，该过程可增加生物活性肽的半衰期或效力。'"
"我们认为，如果你的这种酶有问题，你的生物体多个方面可能无法正常工作。"
事实上，PAM变异在糖尿病患者中更为常见；Gloyn已经证明它们会损害胰腺释放胰岛素的能力。研究人员想知道这种基因缺陷是否也会影响GLP-1——一种肠道激素，它通过刺激胰岛素释放、减缓胃排空和减少食欲在餐后血糖控制中发挥重要作用。GLP-1受体激动剂药物通过模拟这种激素发挥作用。
他们招募了携带和不携带一种名为p.S539W的PAM变异的成年参与者，让他们饮用含糖溶液，并在接下来的四小时内每五分钟测量一次血液。（他们研究了没有糖尿病的参与者，因为糖尿病会引入更多混杂变量。）
研究人员怀疑携带PAM变异的人血液中GLP-1水平会更低，可能是因为未酰胺化形式不太稳定。
"Gloyn说：'我们实际看到的是他们的GLP-1水平升高了。'这与我们想象的完全相反。'"
"尽管携带PAM变异的人循环GLP-1水平更高，但我们没有看到更高生物活性的证据。他们并没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应，这意味着他们对GLP-1产生了抵抗。"
寻求确认
这些结果非常令人惊讶，Gloyn的团队花了接下来的几年时间来确认它们。
"我们无法理解这一点，这就是为什么我们尝试了各种不同的方法来看这是否是一个真正稳健的观察结果，"她说。
他们与苏黎世的研究人员合作，这些研究人员正在研究PAM基因被敲除的小鼠模型。这些小鼠也表现出GLP-1抵抗的迹象：GLP-1水平升高但无法帮助调节血糖。
GLP-1——以及模拟它的药物——的一个关键功能是减缓食物通过胃的传递，即胃排空，这有助于血糖调节和减肥。研究人员发现，缺乏PAM基因的小鼠胃排空更快。用GLP-1受体激动剂治疗小鼠并不能减缓其胃排空。
他们还观察到这些小鼠的胰腺和肠道对GLP-1的反应降低，表明存在GLP-1抵抗，但在这些组织中GLP-1受体的表达没有变化。
与哥本哈根的研究人员合作，他们表明PAM缺陷不会改变GLP-1受体结合GLP-1的能力，也不会改变激素通过受体传递信号的方式。这表明GLP-1抵抗在更下游产生。
结果可能各异
为了了解GLP-1抵抗是否转化为治疗差异，研究人员检查了多项针对糖尿病患者的GLP-1受体激动剂临床试验数据。在对三项试验（共有1,119名参与者）的荟萃分析中，携带PAM变异的患者对药物的反应较差，在降低HbA1c（平均血糖水平的衡量标准）方面不太成功。约四分之一的非携带者在六个月的治疗后达到了推荐的HbA1c目标，而携带p.S539W变异的参与者中这一比例为11.5%，携带p.D563G变异的参与者中为18.5%。
携带这些变异的参与者对其他常见糖尿病治疗（包括磺脲类药物、二甲双胍和DPP-4抑制剂）的反应没有不同。
"Gloyn说：'真正引人注目的是，我们看到你是否携带变异对其他类型糖尿病药物的反应没有影响。'我们可以非常清楚地看到，这仅适用于通过GLP-1受体药理学起作用的药物。'"
Gloyn说，在另外两项由制药公司资助的临床试验中，由于方法学差异，这些试验未纳入荟萃分析，携带者和非携带者的药物反应相似。这些试验使用了长效GLP-1受体激动剂，可能有助于对抗GLP-1抵抗。
复杂的谜题
Gloyn的团队近10年前首次观察到GLP-1抵抗，当时GLP-1受体激动剂作为减肥药物尚未引起广泛关注。Gloyn说，研究中分析的只有两项临床试验提供了体重数据，这些数据显示携带和不携带PAM变异的人在减重方面没有差异，但数据太少，无法得出结论。
大量关于基因如何影响对GLP-1受体激动剂（包括减重）的各种反应的临床试验数据可能存在，尽管这些数据一直难以获取。
"她说：'制药公司收集参与者的基因数据非常普遍。'对于较新的GLP-1药物，研究是否存在像PAM中的变异这样的基因变异来解释对其药物反应不佳的患者将非常有用。'"
Gloyn表示，目前驱动GLP-1抵抗的机制仍未解决，但可能复杂且多因素。她将这种现象比作胰岛素抵抗，后者在发现数十年后仍未完全理解。不过，科学家已经找到了治疗胰岛素抵抗的方法。
"她说：'有一整类药物是胰岛素增敏剂，因此也许我们可以开发出允许人们对GLP-1敏感的药物，或者找到避免GLP-1抵抗的GLP-1配方，比如长效版本。'"
来自牛津大学、邓迪大学、哥本哈根大学、不列颠哥伦比亚大学、丘吉尔医院、纽卡斯尔大学、巴斯大学和埃克塞特大学的研究人员也参与了这项工作。
该研究获得了惠康基金会、医学研究委员会、欧盟"地平线2020"计划、美国国立卫生研究院（资助U01-DK105535、U01-DK085545和UM-1DK126185）、英国国家健康研究所牛津生物医学研究中心、加拿大卫生研究院、诺和诺德基金会、勃林格殷格翰和糖尿病澳大利亚的资助。
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