CNN —— 对于大多数希望减重而开始服用GLP-1类药物的人来说，这些药物几乎感觉像奇迹：食欲得到抑制，运动变得更轻松愉快，多年来顽固不减的体重终于开始消减。
但对一小部分人来说，这些药物对减重没有帮助。临床试验表明，约10%至15%尝试服用GLP-1类药物（如Wegovy和Zepbound）的人在显著减重方面属于"无响应者"。上周发表的一项研究表明，遗传因素可能在其中起作用。
但包括本周二发表的新发现在内的研究，也在继续描绘GLP-1类药物独立于减重之外的益处图景。例如，在心脏健康方面的临床试验表明，即使参与者没有减重——在某些情况下，即使参与者体重增加——这些药物也能降低心脏病发作和中风的风险，并改善心力衰竭的结果。
最新发现阐明了这些药物如何可能改善肝脏健康。由诺和诺德公司(Novo Nordisk)生产的Wegovy，基于活性成分司美格鲁肽(semaglutide)，已于8月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗一种称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH)的严重肝病，据估计这种疾病影响约6%的美国成年人。临床试验表明，它能显著改善该疾病的各项指标。
"在很大程度上，我认为教条是认为这种改善是由减重驱动的，"多伦多大学GLP-1研究先驱、其实验室完成了这项新研究的Daniel Drucker博士说，"但我们在实验室中已经看到一些迹象，表明减重并非全部原因。"
Drucker认为，不断积累的证据应该改变健康保险公司和政府项目考虑是否为这些药物付费的方式：不应仅以减重作为衡量其成功与否的标准，而应考虑它们在"一系列严重疾病"中的其他益处。
"保险公司历来要求在治疗三到四个月后至少减重5%，才会继续覆盖GLP-1治疗费用，"在波士顿贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)开处方的Jody Dushay博士说，"有关独立于减重之外的代谢益处的新信息，肯定需要重新考虑这一要求。"
她估计，在她的诊所中约有5%至8%的患者属于她所称的GLP-1"减重无响应者"。这些药物的名称源自它们所模仿的激素，该激素在胰岛素分泌、胃排空和食欲方面发挥作用。
"'但随着这些药物适应症的不断增加，'"Dushay在给CNN的电子邮件中说，"'我们将看到（或者，我们需要寻找！）那些不符合减重'响应者'标准的人也能获得益处。'"
"优雅的研究"
Drucker的研究由博士后研究员Maria Gonzalez-Rellan博士领导，旨在了解为什么司美格鲁肽似乎能在临床试验中改善MASH指标，无论参与者是否减重。
Drucker说，研究团队通过在实验室小鼠中消除大脑中的GLP-1受体，使它们在服用GLP-1药物时不会减重，从而创造出实质上的"减重无响应者"。
"这让我们能够说，'好吧，如果我们阻止减重（因为这是由大脑介导的），我们是否仍能看到GLP-1改善肝脏健康的益处？'"他解释道，"答案是肯定的，即使没有减重，我们也看到了显著的益处。"
Drucker说，研究团队确定了肝脏中的一组细胞，当被GLP-1刺激时，会启动一个与免疫系统通信的过程，以"抑制炎症"。"正是这群非常罕见的血管细胞驱动了炎症的减少。"
为了进一步验证他们的发现，研究小组研究了那些被设计为缺乏肝脏细胞中GLP-1受体的小鼠在大幅减重时会发生什么：肝脏状况没有改善。
"这是一项优雅的研究，"耶鲁大学医学院心脏病学家兼教授Harlan Krumholz博士说，他没有参与这项研究。
不过他指出，由于这项研究是在小鼠身上进行的，不能确定在人类身上是否发挥相同的作用机制。
"但我们现在可以说，这是为什么这些药物的一些益处似乎超出了简单减重范围的一个生物学上合理的解释，"Krumholz补充道。
GLP-1对炎症的影响
GLP-1类药物抑制炎症的能力可能是它们以独立于减重的方式帮助心脏疾病和肾脏疾病的一个关键原因。
2024年对Wegovy进行的一项主要心血管结果试验的结果研究表明，它降低人们再次发生心脏病发作或中风风险的能力并不取决于人们减重的程度。
伦敦大学学院的John Deanfield教授建议，"对血糖、血压或炎症的积极影响，以及对心肌和血管的直接作用"可能在其中起作用。
Drucker指出，这并不是说减重没有帮助——而且很可能是改善包括关节炎和睡眠呼吸暂停等疾病的关键驱动因素，他曾从生产GLP-1类药物的公司获得咨询和演讲费用。
但这些新发现增加了证据表明，这些药物可以以更定制化的方式使用，考虑到它们有时相当高的成本和副作用，包括恶心和其他胃肠道症状。
"非常重要的是要理解：我们是否应该尝试最大化减重，有时这意味着使用药物的最高剂量，有时这意味着更多的副作用？"Drucker说，"或者，在代谢性肝病的情况下，我们可能只需要使用较小剂量的药物，不会出现那么多不良反应，而且不会花费患者那么多钱，因为他们不需要服用那么多药物。"
"所以，"Drucker补充道，"真正具有临床相关性的是了解这些药物在每一种疾病中是如何发挥作用的。"
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