每六百万人中仅有一人拥有Rh null血型。如今研究人员正尝试在实验室培育这种血液，希望它能挽救生命。
输血技术已彻底改变了现代医学。若我们不幸遭遇创伤或需要重大手术，他人捐献的血液往往能拯救生命。
但并非所有人都能从这项卓越技术中受益。拥有稀有血型的人难以找到匹配的捐献血液。
其中最罕见的Rh null血型，全球仅有五十例已知案例。若他们遭遇需要输血的意外事故，获得匹配血液的几率微乎其微。因此Rh null血型者通常被建议长期冷冻自体血液以备不时之需。
然而，尽管极为罕见，这种血型因特殊用途而备受医学研究界推崇。业内有时将其称为"黄金血液"，因其独特价值可能助力科学家攻克免疫排斥难题，实现通用型输血。
人体循环血液的类型取决于红细胞表面特定标记物的存在与否。这些称为抗原的标记物由蛋白质或糖类构成，能被人体免疫系统识别。
布里斯托大学细胞生物学教授阿什·托伊表示："若输入含有不同抗原的捐献血液，人体会产生抗体攻击外来血液。若再次输入该血液，可能危及生命。"
引发最强免疫反应的两大血型系统是ABO和恒河猴（Rh）系统。A型血者红细胞表面有A抗原，B型血者有B抗原，AB型兼具两者，O型则两者皆无。每种类型又分Rh阳性或阴性。
O型阴性血常被称为"万能献血者"，因其不含A、B或Rh抗原。但这过于简化：截至2024年10月，已知血型系统达47种，抗原种类多达366种。这意味着O型阴性受血者仍可能对其他抗原产生免疫反应——尽管部分抗原引发的反应较弱。
其次，Rh抗原超过50种。人们常说的Rh阴性仅指Rh(D)抗原缺失，但红细胞仍含其他Rh蛋白。全球Rh抗原存在巨大差异，尤其对特定国家的少数族裔而言，匹配合适献血者尤为困难。
拥有Rh null血型者则完全缺失全部50种Rh抗原。这类人群无法接受其他血型，但Rh null血液却与所有Rh血型兼容。这使得O型Rh null血极具医学价值——多数人包括各类ABO血型者均可接受，紧急情况下未知血型患者使用时过敏风险极低。正因如此，全球科学家正探索复制这种"黄金血液"的方法。
托伊解释道："Rh抗原会引发强烈免疫反应，若完全缺失则Rh层面无任何反应源。若同时为O型且Rh null，几乎可视为通用血型。但其他血型系统仍需考虑。"
Rh null血型的成因
最新研究揭示，Rh null血型由影响红细胞关键蛋白"Rh相关糖蛋白"（RHAG）的基因突变导致。这些突变会缩短或改变该蛋白形态，进而干扰其他Rh抗原的表达。
在2018年研究中，托伊团队在实验室成功再造Rh null血。他们采用未成熟红细胞培养的细胞系，运用CRISPR-Cas9基因编辑技术，删除了五大血型系统中引发输血排斥的主要抗原基因，包括ABO、Rh以及开尔、达菲和GPB抗原。
托伊表示："我们发现同时敲除五种抗原可创造超兼容细胞，因五大主要问题血型已被消除。"
由此产生的血细胞不仅兼容常见血型，还适用于Rh null和孟买血型等稀有类型——后者携带者仅占四百万人之一，无法接受O、A、B或AB型血。然而基因编辑技术在全球多国仍受严格监管，这类超兼容血液的临床应用尚需时日，需经过多轮临床试验。
目前，托伊联合创立了猩红治疗公司（Scarlet Therapeutics），收集包括Rh null在内的稀有血型捐献。团队计划利用这些血液培育可无限增殖的细胞系，将实验室培育的红细胞冷冻储备，以应对稀有血型者的紧急需求。
托伊希望在不使用基因编辑的情况下建立稀有血型库，但未来该技术可能派上用场。"若能不编辑实现最好，但编辑是我们可选方案。我们正谨慎筛选捐献者，使抗原尽可能兼容大众，之后可能需基因编辑实现全民适配。"
其他研究者也在竞相实验室培育Rh null血。
2021年，美国密尔沃基Versiti血液研究所免疫学家格雷戈里·德诺姆团队，运用CRISPR-Cas9技术从人诱导多能干细胞（hiPSC）成功定制包括Rh null在内的稀有血型。这类干细胞具有类似胚胎干细胞的特性，在特定条件下可分化为人体任何细胞。
加拿大魁北克拉瓦尔大学科学家则采用预编程为血细胞的干细胞，从A型阳性捐献者提取干细胞后，用CRISPR-Cas9删除A和Rh抗原基因，培育出O型Rh null未成熟红细胞。西班牙巴塞罗那研究团队同样从Rh null捐献者获取干细胞，通过基因编辑将其A型血转化为O型，提升通用性。
尽管成果显著，规模化生产人工血液仍任重道远。主要难点在于引导干细胞发育为成熟红细胞——人体内此过程由骨髓通过复杂信号调控，实验室难以复制。
现任Grifols诊断解决方案公司医疗事务总监的德诺姆指出："制造Rh null等缺失型血型时，红细胞生长与成熟过程易受干扰。特定血型基因的缺失可能导致细胞膜解体，或降低体外培养的红细胞生成效率。"
目前，托伊正主导全球首个临床试验"RESTORE"，测试向健康志愿者输注实验室培育红细胞的安全性。该试验未使用基因编辑技术，但前期研究已耗时十年。
托伊强调："现阶段从手臂抽血更高效经济，可预见的未来仍需依赖献血者。但对于稀有血型且捐献者稀少的患者，若能增殖其血液将极具突破意义。"
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