阿尔茨海默病早期，大脑便可能开始发生变化，远早于出现遗忘姓名或错过预约等明显症状。有毒蛋白在细胞内悄然积聚，支持细胞变得躁动不安，炎症在背景中持续闷烧。当记忆问题显现时，多数损伤已不可逆转。
西北大学（Northwestern University）一项新研究表明，这一早期窗口可能是最佳干预时机。研究团队发现了一种此前未被识别的高度毒性淀粉样蛋白β形态，并证实实验性药物NU-9能在阿尔茨海默病小鼠模型中显著降低其影响。
一种潜伏数十年的隐匿疾病
阿尔茨海默病并非始于首次感到困惑之时。它早在数年前便已启动，此时淀粉样蛋白β的小型聚集体（称为寡聚体）在神经元和支持细胞内不断堆积。这些聚集体被认为比后期出现的较大斑块更具破坏性。
"阿尔茨海默病在症状显现前数十年便已开始，早期事件包括有毒淀粉样蛋白β寡聚体在神经元内累积，以及神经胶质细胞在记忆丧失明显前就产生反应性变化，"该研究第一作者丹尼尔·克兰兹（Daniel Kranz）表示。
这种缓慢隐匿的起始过程解释了为何众多临床试验失败。多数药物在症状出现后才进行测试，此时基础损伤已相当严重。在此次新研究中，西北大学团队采取了不同策略：在症状出现前对小鼠进行治疗，模拟未来高风险人群可提前接受疗法的场景。
新发现的"元凶"：高度毒性蛋白亚型
科学家多年已知淀粉样蛋白β寡聚体对脑细胞有害，但并非所有寡聚体均相同。本研究中，研究人员识别出一种特殊有害亚型，似乎触发了最早期的病理变化。
"我们发现一种独特的淀粉样蛋白β寡聚体亚型，它在疾病极早期便出现在神经元内部及邻近反应性星形胶质细胞上，"克兰兹表示，"它可能作为阿尔茨海默病早期病理的诱发因素。"
这种因抗体ACU193识别而被命名为ACU193+的亚型，首先在受压神经元内显现，随后似乎迁移至邻近星形胶质细胞表面——这些星形细胞负责支持神经元并调控炎症。一旦ACU193+寡聚体附着于星形胶质细胞，便会推动这些细胞进入促炎性反应状态。
这种转变至关重要，因为反应性星形胶质细胞可能从保护者转变为攻击者：它们释放炎症分子、破坏突触，并助长神经退行性变在全脑扩散。
NU-9：雄心勃勃的小分子药物
NU-9最初并非为阿尔茨海默病研发。约15年前，西北大学化学家理查德·西尔弗曼（Richard Silverman）——曾发明普瑞巴林（Lyrica）——着手设计一种能帮助细胞清除神经退行性疾病中有毒蛋白聚集体的化合物。
至2021年，NU-9在肌萎缩侧索硬化症（ALS）动物模型中展现出显著效果，清除了有害的SOD1和TDP-43蛋白并恢复上运动神经元健康。2024年，该药物获FDA批准启动ALS人体临床试验。
"在ALS和阿尔茨海默病中，细胞均遭受有毒蛋白堆积之苦，"西北大学神经生物学教授、资深作者威廉·克莱因（William Klein）表示，"细胞本有清除这些蛋白的机制，但在ALS和阿尔茨海默病等退行性疾病中此机制受损。NU-9正在修复拯救细胞的通路。"
该团队早期工作已表明NU-9能清除实验室培养的海马体神经元（支持学习与记忆的脑区）中的有毒淀粉样蛋白β寡聚体。新研究则提出更深层问题：若在阿尔茨海默病真正爆发前给予NU-9，会发生什么？
在症状出现前阻击疾病
为验证此问题，团队采用早发型阿尔茨海默病小鼠模型。这些动物在出现明显记忆问题前很久，便已产生淀粉样蛋白堆积和脑部变化。
研究人员在症状前阶段，每日口服给予小鼠NU-9持续60天。随后检测全脑早期炎症和蛋白应激迹象，结果令人瞩目。
NU-9显著降低了早期反应性星形胶质细胞增生——这种通常在记忆丧失前便加剧的星形胶质细胞炎症反应。附着于星形胶质细胞的有毒淀粉样蛋白β寡聚体数量同步下降。与认知衰退及其他神经退行性疾病相关的异常蛋白TDP-43也急剧减少。
"这些结果令人惊叹，"克莱因向媒体表示，"NU-9对反应性星形胶质细胞增生具有卓越效果，而神经炎症的核心正是此过程，且与疾病早期阶段直接相关。"
尤为重要的是，这些改善并非局限于单一脑区。NU-9似乎对全脑星形胶质细胞产生镇静效应，在阿尔茨海默病易损的多个脑区均降低了炎症水平。
双管齐下策略：抗体与小分子协同
NU-9所减少的同一毒性ACU193+寡聚体亚型，也是由克莱因联合创立的Acumen Pharmaceuticals公司研发的单克隆抗体靶点。该抗体目前已进入临床试验。
一方面，ACU193抗体旨在直接结合并中和此有害寡聚体亚型；另一方面，NU-9则致力于恢复细胞自身蛋白清除机制，阻止星形胶质细胞进入破坏性反应状态。
"结合更佳早期诊断手段与能及时扼制疾病的药物，正是我们的目标，"克莱因表示。
西尔弗曼将其类比为心脏病预防理念："多数人习惯监测胆固醇水平。若胆固醇偏高，并非意味着即将心脏病发作，但此时应服药降低胆固醇以防后患。NU-9可发挥类似作用：若某人生物标志物提示阿尔茨海默病风险，便可在症状出现前开始服用NU-9。"
展望：从实验小鼠到人类大脑
目前NU-9仅在动物模型中展现效果，主要针对早发型疾病模型。西北大学团队正将其测试扩展至其他阿尔茨海默病模型，包括更贴近人类最常见的晚发型疾病模型。
他们还计划延长观察期，以评估记忆问题是否仍会发展及神经元健康随时间的变化。对公众而言，核心问题仍是：NU-9能否安全抵达人脑？早期用药是否可延缓或预防记忆丧失？
这项题为《胶质细胞相关淀粉样蛋白β寡聚体亚型的鉴定及抑制剂NU-9对反应性星形胶质细胞增生的挽救》的研究，获美国国立卫生研究院（资助号AG061708）支持，已发表于《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会期刊》。
研究的实际意义
此项工作将如何改变阿尔茨海默病风险人群的未来？首先，它强化了更早诊断的必要性。若血液检测或影像学能提前标记有毒淀粉样蛋白活性或ACU193+寡聚体，未来或可在更安全窗口启动治疗。
其次，研究提出新治疗策略：聚焦镇静大脑而非仅清除斑块。通过降低有毒寡聚体亚型并防止星形胶质细胞破坏性转化，NU-9等药物可降低全脑炎症，延缓神经元死亡的连锁反应。
第三，ACU193等靶向抗体与NU-9等小分子的组合，可能提供两步疗法：中和关键毒性物质并恢复细胞天然清除系统。此类分层疗法或可成为其他以蛋白堆积为核心的神经退行性疾病的治疗范式。
最后，研究带来希望：阿尔茨海默病无需仅在其毁灭性晚期阶段才被应对。对您、您的父母或子女而言，长期愿景清晰明确：更精准的早期检测后，接续预防性治疗，从而更长久地维持有毒蛋白可控状态并保护大脑健康功能。
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