阿尔茨海默病早期，大脑可能在出现遗忘姓名或错过预约等明显症状前就已悄然改变。有毒蛋白质在细胞内静默聚集，支持细胞开始躁动，炎症在背景中持续闷烧。当记忆问题显现时，大部分损害早已启动。
美国西北大学的一项新研究表明，这个早期窗口期可能是最佳干预时机。研究团队发现了一种此前未被识别的高毒性β-淀粉样蛋白形态，并证实实验性药物NU-9在阿尔茨海默病小鼠模型中能显著降低其影响。
隐匿数十年的疾病进程
阿尔茨海默病并非始于首次感到困惑的时刻。它早在多年之前就已启动——β-淀粉样蛋白的小型聚集体（称为寡聚体）在神经元和支持细胞内逐渐累积。这些聚集体被认为比后期出现的大块斑块更具破坏性。
"阿尔茨海默病在症状显现前数十年就已开始，早期事件如神经元和胶质细胞内积累的毒性β-淀粉样蛋白寡聚体，会在记忆丧失明显之前就使胶质细胞进入反应状态，"研究第一作者丹尼尔·克兰茨（Daniel Kranz）指出。
这种缓慢隐匿的起病过程解释了许多临床试验失败的原因：多数药物在症状出现后才进行测试，此时基础损害已相当严重。西北大学团队另辟蹊径，在症状出现前对小鼠进行治疗，模拟未来高风险人群可早期接受干预的情景。
新发现的"元凶"：高毒性蛋白亚型
科学家早已知晓β-淀粉样蛋白寡聚体对脑细胞有害，但并非所有寡聚体都相同。本研究识别出一种特别有害的亚型，似乎能触发最早期的病理变化。
"我们发现了一种独特的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型，它在疾病极早期就出现在神经元内部及邻近活化星形胶质细胞表面，"克兰茨表示，"它可能充当了阿尔茨海默病早期病理的诱发因素。"
这种被命名为ACU193+的亚型（因其可被ACU193抗体识别）首先出现在应激神经元内部，随后似乎转移到邻近星形胶质细胞（支持神经元并调控炎症的星形细胞）表面。当ACU193+寡聚体附着于星形胶质细胞后，会推动这些细胞进入促炎的反应状态。
这种转变至关重要——反应性星形胶质细胞可能从保护者转变为攻击者：释放炎症分子、损害突触，并加速脑区退行性病变的扩散。
NU-9：小分子药物的宏大使命
NU-9最初并非为阿尔茨海默病研发。约15年前，西北大学化学家理查德·西尔弗曼（Richard Silverman，曾发明普瑞巴林/Lyrica）着手设计一种能帮助清除神经退行性疾病中蛋白质聚集体的化合物。
到2021年，NU-9在肌萎缩侧索硬化症（ALS）动物模型中显示出显著效果，清除了有害的SOD1和TDP-43蛋白，并恢复了上运动神经元健康。2024年，该药物获FDA批准启动ALS人体临床试验。
"在ALS和阿尔茨海默病中，细胞都遭受毒性蛋白堆积的困扰，"西北大学神经生物学教授、资深作者威廉·克莱因（William Klein）指出，"细胞本有清除这些蛋白的机制，但在退行性疾病中该机制受损。NU-9正在修复这条拯救细胞的通路。"
该团队早期研究已表明NU-9可在实验室培养的海马体神经元（支持学习记忆的脑区）中清除毒性β-淀粉样蛋白寡聚体。新研究则提出了更关键的问题：在阿尔茨海默病真正爆发前使用NU-9会如何？
在症状出现前阻击疾病
为验证此问题，团队使用早发性阿尔茨海默病小鼠模型——这些动物在出现明显记忆问题前很久就已产生淀粉样蛋白堆积和脑部变化。
研究人员在症状前阶段持续60天给小鼠每日口服NU-9，随后检测全脑的早期炎症和蛋白应激迹象。结果令人瞩目：
NU-9显著降低了反应性星形胶质细胞增生——这种炎症反应通常在记忆丧失前就已大幅上升；附着于星形胶质细胞的毒性β-淀粉样蛋白寡聚体数量同步下降；与认知衰退相关的异常蛋白TDP-43水平也急剧降低。
"这些结果令人震惊，"克莱因向《光明新闻》表示，"NU-9对反应性星形胶质细胞增生产生卓越效果，这正是神经炎症的核心环节，与疾病早期阶段直接相关。"
尤为重要的是，这些改善不仅限于单一脑区。NU-9似乎对全脑星形胶质细胞产生镇静效应，在阿尔茨海默病易感的多个区域同步降低炎症。
双重策略：抗体与小分子协同
NU-9所降低的正是ACU193+寡聚体亚型——这也是克莱因联合创立的Acumen Pharmaceuticals公司单克隆抗体的靶点，该抗体目前已进入临床试验。
一方面，ACU193抗体旨在直接结合并中和这种有害寡聚体；另一方面，NU-9致力于修复细胞自身的蛋白质清除机制，阻止星形胶质细胞进入破坏性反应状态。
"更好的早期诊断技术结合能阻断疾病的药物，这是我们追求的目标，"克莱因强调。
西尔弗曼将其类比为心脏病预防："人们习惯监测胆固醇水平。若胆固醇偏高，虽不意味着即将心脏病发作，但需服药预防未来风险。NU-9可发挥类似作用——当生物标志物提示阿尔茨海默病风险时，可在症状出现前启动干预。"
前路展望：从实验室到人类大脑
目前NU-9仅在动物模型中证实效果，且主要针对早发型疾病。西北大学团队正将其测试扩展至其他阿尔茨海默病模型，包括更符合晚发型（人类最常见形式）的模型。
团队还将延长动物观察期，以评估记忆问题是否仍会发展及神经元健康变化趋势。对公众而言，核心问题仍是：NU-9能否安全抵达人类大脑？能否在早期使用时延缓或预防记忆丧失？
这项题为《胶质细胞相关β-淀粉样蛋白寡聚体亚型的识别及NU-9抑制剂对反应性星形胶质细胞增生的修复》的研究获美国国立卫生研究院（资助号AG061708）支持，已发表于《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会期刊》。
研究的现实意义
该研究将如何影响阿尔茨海默病高风险人群？首先，它强化了更早期诊断的必要性——若血液检测或影像技术能在症状前标记毒性淀粉样蛋白活性或ACU193+寡聚体，未来或可在更安全窗口期启动治疗。
其次，研究提出聚焦"镇静大脑"而非仅清除斑块的新策略。通过降低毒性寡聚体亚型并阻止星形胶质细胞破坏性转化，NU-9类药物有望减轻全脑炎症，延缓神经元死亡的连锁反应。
第三，ACU193抗体与NU-9小分子的组合可能形成双步疗法：中和关键毒性物质并恢复细胞天然清除系统。这种分层治疗模式或可推广至其他以蛋白堆积为核心的神经退行性疾病。
最终，该研究传递出关键希望：阿尔茨海默病不必仅在晚期毁灭性阶段才被应对。对于每个人及其家人，长远愿景已然清晰——更精准的早期检测，辅以预防性治疗，将毒性蛋白控制在安全范围内，从而延长健康脑功能维持时间。
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