GLP-1激动剂作为阿尔茨海默病治疗药物：目前尚不可行，但未来或许可期

关键要点

阿尔茨海默病影响美国超过700万人，女性和老年人患病率更高。
病理生理涉及β-淀粉样蛋白斑块、tau蛋白缠结、神经炎症和突触功能障碍，最终导致神经元死亡。
当前治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂、美金刚和抗淀粉样蛋白药物，主要聚焦于症状缓解和延缓疾病进展。
GLP-1激动剂尽管具有代谢益处，但在近期阿尔茨海默病临床试验中未显示显著神经保护效果，需进一步研究。

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，目前影响着美国超过700万人。约每9名65岁及以上的患者中就有1人患有AD，且大多数患者为女性。AD患者表现出认知和沟通能力的渐进性下降，以及行为变化。在疾病后期，还会观察到行走、说话和吞咽困难。

阿尔茨海默病的病理生理和管理

AD的病理生理被认为是由β-淀粉样蛋白斑块和tau（T）神经原纤维缠结的积聚引起的，导致神经炎症、突触功能障碍，最终导致神经元死亡和脑萎缩。胆碱能不足、线粒体功能障碍、兴奋性毒性和自噬缺陷进一步促进了疾病进展。

目前尚无治愈AD的方法。治疗重点在于延缓疾病进展，并使用抗抑郁药和抗精神病药物缓解情绪变化症状。对老年患者行为症状的治疗中，仔细评估药物剂量、适应症和不良反应至关重要。目前批准用于AD的三大类药物包括：

胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏），通过防止乙酰胆碱分解来解决AD病理相关的胆碱能不足。虽然多奈哌齐适用于AD的所有阶段，但利斯的明和加兰他敏仅适用于轻度至中度阶段的疾病。
美金刚通常用于AD中重度阶段。这种谷氨酸NMDA受体的非竞争性拮抗剂通过允许受损神经元恢复，减少神经元损失和疾病症状。在中重度AD中，美金刚和多奈哌齐的联合治疗已被观察到可以减少疾病进展，且不良反应可耐受。
抗淀粉样蛋白药物（莱卡奈单抗和多奈单抗）是最近批准用于轻度认知障碍或轻度痴呆的静脉输注和皮下注射药物。然而，患者必须满足特定标准才能成为治疗候选人，包括进行检测以确认淀粉样蛋白的存在，以及在治疗期间频繁进行MRI监测脑出血（ARIA）的可能性。莱卡奈单抗最初每2周输注一次，但患者在初始治疗18个月后可以转为每月静脉输注或每周皮下注射，而多奈单抗则每月给药一次。这两种药物都需要患者在专门的输液诊所进行药物给药。

GLP-1激动剂与神经保护：当前和未来研究

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂作为减肥药物仍然很受欢迎。通过激活下丘脑GLP-1受体促进饱腹感，同时减少胃排空。这些药物也被称为肠促胰岛素，通过增强胰腺胰岛素释放并抑制胰高血糖素来管理2型糖尿病中的胰岛素抵抗。总体而言，有证据支持这些药物可用于减少心血管和肾脏事件。

由于2型糖尿病和肥胖被认为是AD的可能风险因素，GLP-1激动剂的神经保护作用已在动物模型中进行了研究，揭示了多种可能的机制。这些机制包括减少炎症和氧化应激，表现为炎症标志物减少和大脑抗氧化防御增强。

然而，最近的III期临床试验结果（约4000名早期AD患者接受了约2年的每日口服司美格鲁肽治疗）并未达到预期，目前GLP-1激动剂尚不能作为AD的另一种治疗选择。这可能是因为司美格鲁肽无法以能够增强神经保护的剂量穿过大脑。此外，临床试验中患者在开始口服司美格鲁肽后，神经退行性过程已进展到何种程度也不明确。未来的研究将评估新型双重和三重激动剂，或小分子口服GLP-1激动剂是否能增强穿透大脑的能力以减少神经退行性变。这可能包括使用替代给药途径（鼻内给药）或药物纳米颗粒。此外，还应确定最有可能从这些药物提供的神经保护中受益的患者。最后，临床试验应评估肠促胰岛素与其他药物联合使用是否能提高疗效，同时尽量减少药物相互作用和不良反应。

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