亨廷顿病（HD）长期以来无法治愈，但新研究终于带来希望。HD是一种进行性遗传性脑部疾病，影响运动、认知和情绪功能。医生通常在患者出现明显运动障碍时确诊（多发于30-50岁），此后患者平均生存期约15-20年。
全球HD患病率约为每10万人中5例。虽然不如阿尔茨海默病普遍，但该病发病年龄显著更早，患者往往仍在工作和养育家庭。遗憾的是，目前尚无治愈方法。然而包括我们团队在内的多项最新研究表明，这一局面即将改变。
自19世纪发现HD以来，其病因长期成谜。1993年，研究人员发现HD由亨廷顿基因（HTT）中三组DNA字母（C、A、G）的重复扩增引发，导致突变亨廷顿蛋白生成。该基因正常存在CAG重复序列区域，健康人群重复次数低于35次；超过39次即会致病。重复次数越多，症状通常出现越早。除遗传的CAG长度外，该序列在人体特定细胞中会持续扩增，称为体细胞扩增。
1993年的发现曾引发巨大期待：首先可识别家族中可能患病的亲属，但这也带来伦理和心理健康问题，亟需专业咨询；其次人们错误地认为治疗将迅速问世。多项研究追踪了发病前15年甚至25年的HD基因携带者，发现在运动症状出现前，认知、情绪和脑部已发生改变。
特别值得注意的是，脑部病变始于控制运动的纹状体，该区域特定神经元（称为GABA能中型多棘神经元）开始死亡。随着病情恶化，损伤扩散至负责认知功能的大脑皮层及连接脑区的白质。
进展终于显现
伦敦大学学院临床研究人员莎拉·塔布里齐和爱德华·怀尔德近期取得突破性治疗成果。尽管研究尚待同行评审，美国生物技术公司uniQure的新闻稿已公布其基因疗法AMT-130的临床试验结果。该疗法通过降低毒性突变亨廷顿蛋白产量，对25-65岁的确诊HD患者进行干预。三年随访显示：标准神经心理测试中认知衰退显著减缓，特别是处理速度和阅读能力；关键指标神经丝轻链蛋白（神经退行性病变通用标志物）水平甚至降至基线以下。
这表明疗法可能主动保护脑细胞而非仅掩盖症状。未来有望在疾病早期提供安全有效的治疗，从而改善HD基因携带者的认知情绪功能、减轻运动症状，提升生活质量并可能延长寿命。
基于此目标，我们联合剑桥大学开展"HD青年成人研究"，招募131名受试者（64名HD基因携带者与67名对照组），在预测发病前约24年进行深度追踪。研究整合认知情绪评估、脑部扫描及血液等体液检测，全面监测脑细胞健康状态。
在极早期阶段，我们观察到神经退行标志物轻度升高，但对脑容量和认知影响有限。鉴于纹状体环路在HD早期即受破坏，我们重点检测依赖该环路的认知灵活性（即切换不同思路的能力）。结果显示，HD基因携带者在此阶段已出现轻度认知灵活性障碍，且与环路连接异常相关。4.5年后随访中，多项指标变化更为显著。
重要的是，我们与格拉斯哥大学合作发现：体细胞扩增速率（CAG序列在人体内的持续扩增速度）具有关键预后价值。该研究首次在活体人类证实——体细胞扩增越快，疾病进展越迅速。这解释了为何携带相同遗传CAG长度的患者发病时间存在差异。
此时已出现特定认知过程的缺陷。我们的研究揭示，CAG扩增携带者在运动功能受影响前，下额叶回（注意力相关脑区）环路改变已导致持续注意力障碍。有趣的是，该脑区同样与多动症（ADHD）患者的注意力缺陷相关，表明HD早期的注意力障碍可能源于神经发育过程而非神经退行过程。
这些发现表明：在运动症状出现前数十年，存在关键的治疗窗口期。此时HD基因携带者虽表现出细微的早期神经退行标志物，但整体功能仍保持正常。识别这些早期标志物对未来的临床试验至关重要，可准确评估治疗效果并维持生活质量。随着监管部门批准针对疾病进展（而非仅症状）的药物，早期干预将显著提升患者生活品质。
我们期待，HD研究与治疗的迅猛进展将在不久的将来为患者带来重大福祉。
芭芭拉·杰奎琳·萨哈基安（剑桥大学临床神经心理学教授）与克里斯特尔·兰利（剑桥大学认知神经科学博士后研究员）
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