科学家们创造了一种肠道靶向药物，可在重大肠道手术后保护肝脏。在早期测试中，它改善了营养吸收并减少了肝损伤，为目前尚无治疗方法的患者带来了希望。图片来源：Shutterstock
当小肠的某些部分发生病变或坏死时，外科医生通常必须切除受损组织。这种被称为根治性小肠切除术的手术可以挽救生命。然而，它有一个重大缺陷：许多患者术后会出现严重的肝脏问题，包括长期损害甚至肝衰竭，可能需要移植。目前，尚无药物可以预防或治疗这种并发症，该并发症影响高达15%的术后患者。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员开发了一种新化合物，并在小鼠中进行了测试。他们的研究结果表明，该药物可能保护肝脏，同时改善术后身体吸收营养的能力。重要的是，该化合物仅作用于胃肠道，这有助于避免身体其他部位出现不必要的副作用。
该研究于3月6日发表在《胃肠病学》期刊上。
“我们的目标是推进一种治疗药物，能够保护肝功能，并减少接受小肠手术的患者对肝移植的需求，”该研究的资深作者、华盛顿大学医学院病理与免疫学系免疫学杰出教授、Emil R. Unanue讲席教授Gwendalyn Randolph博士说。“这项研究为开发此类治疗方法提供了有希望的途径。”
短肠综合征与长期风险
接受小肠切除术的患者包括患有坏死性小肠结肠炎的早产儿，这是一种需要切除受损组织的严重肠道疾病。手术后，许多患者出现短肠综合征，即缩短的肠道难以有效吸收营养。
患有这种疾病的儿童通常需要长期通过泵进行静脉营养。虽然这是必要的，但这种方法可能进一步加重肝脏负担。因此，这些患者面临肝病高风险，最终可能需要移植。
肠道细菌、“好”胆固醇与肝脏保护
已故的Brad Warner博士是华盛顿大学医学院的儿科外科医生和研究员，他的工作重点之一是改善短肠综合征患儿的预后。在2021年与Randolph合作进行的一项研究中，研究人员发现，肠道细菌产生的物质可以在术后进入肝脏并造成损害。
他们还发现，高密度脂蛋白（HDL），通常被称为“好”胆固醇，可以通过阻断这些有害物质来帮助保护肝脏。
靶向肠道，避免全身副作用
基于这些发现，研究团队转向了一类称为肝X受体激动剂的药物，这类药物可增加肝脏和肠道中的HDL生成。早期的这类药物会影响全身，并引起严重的副作用。
为了解决这个问题，科学家们测试了一种“肠道限制性”版本，该版本设计为仅作用于肠道。该化合物最初由一家制药公司发现，但从未上市，由华盛顿大学医学院麻醉学副教授、合著者Bahaa Elgendy博士（药物化学专家）为本研究合成。
当给小鼠口服时，这种名为WUSTL0717的化合物停留在肠道内，而不是扩散到全身。
改善营养吸收，减少体重减轻
研究人员评估了WUSTL0717是否能够对抗小肠切除术后常见的严重体重减轻。与未经治疗的小鼠相比，术后三周接受该药物治疗的小鼠显示出更好的营养吸收，体重增加更多。
减少肝脏瘢痕，改善肝功能
研究团队还发现，该化合物保护肝脏免受纤维化，即瘢痕组织的积聚，这会干扰正常功能。与未经治疗的小鼠或接受假手术（仅切断并重新连接肠道而不切除组织）的小鼠相比，治疗小鼠的胶原蛋白（瘢痕组织的主要成分）水平较低。
进一步分析显示，治疗小鼠肝脏中与纤维化相关的基因（包括参与胶原蛋白生成的基因）活性降低。
“我们未来的目标是创造下一代组织特异性疗法，在保留治疗效果的同时减少非预期的全身性影响，”Elgendy说。“这种基于精准的策略使我们能够重新审视那些以前被认为难以安全开发的重要生物学靶点。”
迈向潜在治疗的下一步
研究人员已通过华盛顿大学技术管理办公室提交了关于使用WUSTL0717治疗短肠综合征的专利申请。未来的研究将测试该化合物在患者同时接受静脉营养（这可能给肝脏带来额外压力）时是否仍然有效。
“缺乏针对短肠综合征患者的疗法对其长期健康有着深远影响，”该研究的合著者、华盛顿大学医学院Brad and Barbara Warner外科教授、Colin A. Martin博士说。“这些临床前发现代表了我们朝着开发一种保护肝功能、改善营养吸收并提高短肠综合征患者生活质量的治疗方法迈出的关键一步。”
这项工作得到了美国国立卫生研究院（资助号R01DK119147、R01AI168044、U01AI63064、T32AI007163、T32AR007279、DK077653、R01NS134932、S10OD030332、P30 DK020579、P30 DK052574、P30 AR074992、P30 CA91842、P30 CA091842、UL1 TR002345、UL1 TR002345和P30 DK020579）、儿童发现研究所（资助号CDI-CORE-2015-505和CDI-CORE-2019-813）以及Barnes-Jewish医院基金会（资助号3770和4642）的支持。本文内容仅由作者负责，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
利益冲突：作者Kim A、Warner B、Elgendy B和Randolph G是使用肠道LXR激动剂治疗SBS的知识产权声明的一部分，美国专利申请号18/997,728，标题为“用于治疗肠衰竭的组合物及其用途”。
故事来源：
材料由WashU Medicine提供。注意：内容可能因风格和长度而编辑。
期刊参考文献：
- Ayoung Kim, Daniel M. Alligood, Lingaiah Maram, Hannah M. Phelps, Michael Cameron, Jacob T. DeRousse, Jichang Han, Taylor J. Dunning, Rachel L. Mintz, Alex Park, Daniel D. Lee, Deanna L. Davis, Christopher G. Huckstep, Rachael L. Field, Lamees Hegazy, Bernd H. Zinselmeyer, Jonathan R. Brestoff, Colin A. Martin, Brad W. Warner, Bahaa Elgendy, Gwendalyn J. Randolph. 《一种肠道限制性肝X受体激动剂改善实验性短肠综合征中的肝损伤》. 《胃肠病学》, 2026; DOI: 10.1053/j.gastro.2025.12.015
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