摘要
神经管和心脏畸形是受遗传和环境因素影响的主要先天性异常，包括母体同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。Hcy水平升高已与营养缺乏（特别是叶酸和钴胺素）以及关键代谢酶（如甲硫氨酸合成酶(MS)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和胱硫醚β-合成酶）的基因变异相关联。我们假设，与胎儿发育受损相关的Hcy升高可能受肠道微生物群失衡和睡眠障碍的影响。肠道微生物群被认为通过产生B12和叶酸等必需维生素，部分参与Hcy代谢。在此背景下，菌群失调可能会因妊娠期间的激素变化和睡眠剥夺而加剧，反映了一种低甲基化环境。这种低甲基化可能对基因表达和胚胎及胎儿发育产生不利影响。改善母体睡眠质量和支持微生物群健康的策略，加上叶酸补充，已被建议用于调节Hcy水平并可能有益于妊娠结果和胎儿发育。
引言
神经管和心脏畸形是最常见的先天性异常之一，也是重大的公共卫生问题[1,2]。尽管其病因尚不清楚，但它们似乎主要是由遗传和环境因素的复杂相互作用引起的，包括营养缺乏和有毒暴露。一个关键的环境因素是升高的母体血浆Hcy，这是一种从蛋氨酸衍生的非蛋白质氨基酸，已被确定为先天性心脏和神经管缺陷的独立危险因素[[3], [4], [5], [6]]。
在生物体内，Hcy代谢可以遵循两条主要途径：再甲基化途径，通过普遍分布的甲硫氨酸合成酶（需要叶酸和维生素B12作为辅因子）或通过肝脏和肾脏中的甜菜碱-Hcy甲基转移酶（使用甜菜碱作为辅因子）将Hcy转换回蛋氨酸[7]。或者，在转硫途径中，Hcy通过胱硫醚β-合成酶不可逆地转化为胱硫醚，维生素B6作为辅因子[8]。在蛋氨酸-同型半胱氨酸代谢过程中，中间代谢物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体参与多种细胞甲基化反应[9]。
影响Hcy浓度的因素包括叶酸和钴胺素缺乏，以及关键代谢酶（如甲硫氨酸合成酶(MS)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和胱硫醚β-合成酶）的基因变异[7,10]。然而，目前与高同型半胱氨酸血症(Hhcy)相关的神经管和心脏畸形的风险模型并未考虑涉及母体睡眠剥夺、肠道微生物群和其他已知易感因素的潜在相互作用。我们的假设强调了改善睡眠质量和微生物群健康的干预措施作为改善妊娠结果的潜在策略的机会，同时也提出了需要进一步探索的机制途径。
假设
到目前为止，关于神经管和心脏畸形病因的研究主要集中在遗传风险因素和营养缺乏上。我们的假设提出，母体睡眠剥夺和肠道微生物群菌群失调可能相互作用以提高Hcy水平，反映了一种可能对基因表达产生不利影响并增加神经管和心脏畸形风险的低甲基化环境。
假设评估
菌群失调和睡眠剥夺可能作为神经管和心脏畸形风险因素的假设源于最近的研究，这些研究表明母体肠道微生物群的变化可以影响Hcy合成和代谢[11]，并且睡眠时间过短和过长都与Hcy水平升高呈U形模式相关[12]。
肠道微生物群中的微生物产生B12、叶酸和B6等维生素，这些维生素在Hcy代谢中起着至关重要的作用。
假设后果与讨论
在正常妊娠期间，Hcy水平自然下降[20]，尤其是在第一和第二孕期[21]。在第三孕期，水平稳定或增加，并且产后明显增加[20,21]。母体Hcy水平的下降与叶酸补充无关，世界卫生组织建议所有女性从开始尝试怀孕时起每天服用，直到妊娠12周[22]。这表明Hcy的下降是生理性的。
结论
鉴于上述情况，我们提出，睡眠剥夺和微生物群菌群失调等环境因素可能显著增加先天性缺陷（包括神经管和心脏畸形）的风险。了解Hcy通路、睡眠模式和妊娠期间激素变化之间的相互作用至关重要，因为它们可能对肠道微生物群产生影响，而肠道微生物群又在调节代谢过程和免疫反应中起着关键作用。
伦理声明
本手稿不需要伦理声明。
作者贡献声明
Vanessa Cavalcante-Silva：审阅和编辑写作、原稿写作、概念化。Marise Samama：审阅和编辑写作。Allan Chiaratti de Oliveira：审阅和编辑写作。Vânia D'Almeida：审阅和编辑写作。Frida Entezami：审阅和编辑写作。Sergio Tufik：审阅和编辑写作。Monica L. Andersen：审阅和编辑写作。
资金支持
本研究由巴西圣保罗的研究激励基金协会(AFIP)支持。MLA、ST和VDA是CNPq奖学金的获得者。MLA和VDA分别获得圣保罗研究支持基金会的资助(#2020/13467-8和#23/08657-0)。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的可能影响本论文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
【全文结束】
