背景：脊髓小脑性共济失调2型（SCA2）是一种神经退行性疾病，其特征不仅包括运动障碍，还伴有显著的认知能力下降。虽然认知训练项目在其他神经系统疾病中已显示出有希望的结果，但在SCA2中疗效的证据仍然稀少。目的：评估SCA2患者的认知表现，并评估数字认知训练项目对认知功能的影响。方法：12名SCA2患者（50%为男性；年龄46±11.51岁；受教育年限8±3.69年）在接受通过NeuroNation数字平台提供的六个月认知训练项目前后，进行了一套全面的神经心理学评估。评估的认知功能包括记忆、执行功能、语言、复杂注意力和知觉-运动能力。从社区中选取了12名健康个体作为对照组，并在性别、年龄和教育程度上进行匹配（50%男性；年龄47±11.68岁；受教育年限8±3.85年）。结果：与对照组相比，SCA2患者在多种认知功能上表现出显著较低的表现，在言语和视觉记忆、言语流畅性、注意力和执行功能方面存在明显损伤。在干预后，观察到记忆的几个亚成分有显著改善，包括无意记忆、即时记忆、延迟记忆和再认记忆。然而，执行功能的变化有限或没有。游戏难度水平与神经心理学测试结果之间未发现强相关性。结论：SCA2患者表现出显著的认知障碍，特别是在与记忆相关的功能方面，并对数字认知训练有反应。这些发现提示了靶向干预在支持SCA2认知功能方面的潜在作用。
引言
脊髓小脑性共济失调（SCAs）是一组异质性神经退行性疾病，主要影响小脑及其神经通路。脊髓小脑性共济失调2型（SCA2）的特征是ATXN2基因中CAG三核苷酸重复扩增。这种遗传改变导致小脑、基底节和其他中枢神经系统结构的进行性退化[1, 2]。除了共济失调、构音障碍和眼球运动障碍等运动表现外，近期的研究还发现SCA2患者存在显著的认知缺陷，特别是在执行功能、记忆和言语流畅性方面[3,4,5,6]。几十年来，小脑主要被视为支持运动协调和姿势控制的结构。然而，临床神经科学的进展已经阐明了其在高级认知、情感和行为功能中的关键参与[4, 7,8,9]。Schmahmann和Sherman[10, 11]在描述小脑认知情感综合征（CCAS）方面具有开创性意义，其特征是在小脑损伤后出现执行功能、语言、视觉空间能力以及情感或人格障碍[10, 11]。功能性神经影像学和临床研究已经证实了这一框架，描绘了与前额叶、顶叶和边缘回路相互连接的离散小脑区域[7,8,9, 12]。在SCA2的背景下，已经提出了几种病理生理机制来解释认知功能障碍，包括皮质-脑桥-小脑-丘脑-皮质通路的破坏[10]、额叶-皮质下环路[13]、胆碱能投射的退化[14]以及交叉性小脑失联络[15]。总的来说，这些发现表明，SCA2的认知衰退源于多因素的、分布式的网络功能障碍，选择性地影响特定的认知功能[16]。数字认知训练，也被称为“大脑游戏”，旨在通过让用户在一段时间内反复参与有针对性的任务，来增强特定的认知能力或整体认知表现[17]。这些平台模拟需要协调、精确性、计划、组织和重复的现实生活活动，允许用户虚拟地练习日常任务并获得成就感。根据练习的设计，这些平台针对处理速度、工作记忆、抑制控制、认知灵活性、视觉空间技能、问题解决以及持续或分配注意力等认知功能。许多平台还提供加强执行功能的任务——如计划、监控、错误纠正和策略推理——而其他平台则通过回忆、识别和排序任务侧重于言语和非言语记忆系统。这种正向强化可以提升现实世界中的表现[17]。基于神经可塑性，这些平台旨在刺激认知功能，其改善可以支持日常功能和整体生活质量[17,18,19]。尽管在轻度认知障碍和帕金森病（PD）患者中已报道了有希望的结果[20,21,22,23]，但在共济失调患者，特别是SCA2患者中的适用性仍存在明显空白。因此，鉴于先前研究中发现的空白以及在其他神经系统疾病中观察到的认知训练的潜在疗效，本研究旨在系统地评估SCA2患者的认知障碍，并随后评估他们对通过数字平台进行的靶向认知训练干预的反应。
方法
患者选择
患者是从位于巴拉那联邦大学临床医院综合体的共济失调门诊的脊髓小脑性共济失调数据库中招募的。在注册的SCA病例中，有30名基因确认的SCA2患者（定义为至少一个ATXN2等位基因具有35个或更多CAG重复）在2020年8月至2022年8月期间被联系。纳入标准是：(a)年龄大于18岁；(b)完成了基因测试、神经影像学和实验室评估以排除共济失调的继发性原因；(c)在共济失调门诊定期随访，并能够参与评估和训练。排除标准包括影响言语、认知或行为的其他神经或医学状况，或者在蒙特利尔认知评估基础版（MoCA-B）[24]中得分低于10分。在排除了符合排除标准、已故（包括在COVID-19大流行期间）以及拒绝参与的患者后，最终样本包括12名SCA2患者。从社区中选择了12名在年龄、教育和临床合并症方面匹配的健康个体作为对照组。对患者组应用的相同排除标准也用于对照组。伦理考量本研究已获得CHC-UFPR研究伦理委员会（CEP）的批准（CAAE: 06128812.0.0000.0096）。所有参与者在纳入前均提供了知情同意。临床和神经心理学评估进行了结构化访谈以收集人口统计学数据，包括性别、首次访谈时的年龄、教育水平和职业。详细的病史包括年龄、病程、症状特征、合并症和当前用药。基因检测结果、神经影像学发现和其他补充数据从医疗记录中提取。神经系统检查包括：共济失调评估与评定量表（SARA）：SARA总分范围从0（无共济失调）到40（最严重的共济失调），分为八个项目：(1)步态（0-8）；(2)站立（0-6）；(3)坐姿平衡（0-4）；(4)言语障碍（0-6）；(5)手指追踪（0-4）；(6)鼻指试验（0-4）；(7)快速交替手部运动（0-4）；(8)跟-胫滑动（0-4）。肢体运动功能（项目5-8）分别对每侧进行评分，双侧的平均得分计入总分[25]。在干预前后使用神经认知测试和量表进行神经心理学评估。神经认知测试：蒙特利尔认知评估基础版（MoCA-B）：对轻度认知障碍敏感的量表，评估执行功能、注意力、记忆、语言、抽象、视觉空间能力和定向力。总分=30；得分≤24表示临床相关损伤[24]。言语流畅性测试（语义和语音）：参与者在语义类别（动物）和首字母（F, A, S）的限制下，在一分钟内生成单词。通过在语义和语音限制下生成单词，评估词汇检索、语义记忆、抑制控制、工作记忆和认知灵活性[26]。连线测验（TMT），A部分和B部分：A部分评估处理速度、视觉运动追踪和持续注意力。B部分评估设置转换、分配注意力、工作记忆和认知灵活性[27]。完成时间越长表示表现越差。雷伊-奥斯特里特复杂图形测验（RCFT）：测量视觉建构能力、计划和组织策略以及视觉记忆（即时和延迟回忆）。提供对执行功能和非言语记忆缺陷敏感的定量指标[28]。简明认知筛查量表（BCSB）：评估命名、偶然学习、即时和延迟回忆、再认记忆以及视觉建构能力。画钟测试评估执行计划和视觉空间处理，并使用Sunderland标准进行评分[29, 30]。韦氏简明知力测试（WASI）：通过词汇、积木设计、类同和矩阵推理分测验，提供一般智力功能（FSIQ）、言语推理和非言语/问题解决能力的估计[31]。临床和行为量表：巴克利执行功能缺陷量表简版（BDEFS-SF）：自我报告量表，评估日常生活中的执行功能，包括时间管理、组织/问题解决、自我约束、自我激励和情绪调节。年龄调整后得分在第20-80百分位数之间被认为是正常的[32]。医院焦虑抑郁量表（HADS）：评估焦虑（HADS-A）和抑郁（HADS-D）症状的严重程度。解释：0-7为最低限度；8-11为轻度至中度；12-21为显著症状严重程度。临界值：焦虑≥8，抑郁≥9[33]。不是诊断性的——仅反映症状强度。干预：认知训练在一次家访中，向患者和护理人员介绍了NeuroNation平台（Synaptikon GmbH，柏林，德国），该平台被选为本研究的认知训练工具。平台访问许可证由Synaptikon GmbH免费提供。最初，指导患者在手机、电脑或平板电脑上安装应用程序。该应用程序可免费用于Android（OHA，美国）和iOS（Apple Inc.，库比蒂诺，美国），并指导参与者输入访问代码以解锁完整的游戏集[34]。NeuroNation是一个致力于认知训练和心智发展的平台，基于关于神经可塑性的科学研究。与柏林自由大学（Freie Universität Berlin – FU Berlin，德国）合作开发，该平台提供各种旨在刺激不同大脑功能的游戏，包括记忆、注意力、执行功能和运动协调。具体来说，该平台包括：8个注意力练习（例如，Clockwise, Color Craze, Form Fever, Parallel Perfection, Parita, Quantum Leap, Quick Switch, Speed of Light）；14个记忆练习（例如，Chain Reaction, Flash Memo, Focus Master, Mathrobatics, Memo Mart, Memo Pair, Memobox, Memoflow, Path Finder, Path Finder Reverse, Rapid Recall (Beta), Reflector, Restorer, Shuffler, Turnabout, Word Memobox）；13个执行功能练习（例如，Form Fusion, Formula, Logiladder, Rotator, Solitaria, Trail Tracker, Alphabet Soup, Flash Glance, Math Blitz, Symbolism, Verbal Voyager, Word Acrobat, Wordsmith）。参与者可以不受限制地访问NeuroNation平台上的完整游戏套件。初次登录时，系统会进行基线认知评估，并根据每位参与者的认知状况生成个性化训练计划。指导参与者每周完成三次训练，持续六个月，难度级别根据个人表现进行调整。通过消息、电话和家访（根据需要）进行每周随访以监测依从性。在训练期结束时，Synaptikon GmbH（NeuroNation）提供个人表现报告。统计分析结果以均值、中位数、标准差和置信区间（对于定量变量）以及频率和百分比（对于分类变量）的形式呈现，基于样本概况。使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性。采用双尾学生t检验比较组间的参数定量变量，并使用配对双尾学生t检验比较基线和干预后评估之间的参数定量变量。对于分类变量的比较，使用适当的卡方检验或Fisher精确检验。使用Benjamini-Hochberg方法估计多重比较校正的假发现率（FDR）。计算Spearman相关系数以评估变量之间的关联。相关强度解释如下：非常强（>0.9），强（0.7-0.89），中等（0.4-0.69），弱（0.2-0.39），非常弱（0.0-0.19）。p值<0.05被认为是统计学上显著的。所有统计分析均使用Microsoft Excel（2010版）和开源统计软件R（3.4.1版）进行。
结果
SCA2患者属于五个不同的家族。他们的临床和流行病学特征以及家系图见补充材料1。患者与对照组SCA2组和对照组之间在年龄（p=0.89）或教育水平（p=0.94）上没有显著差异，如表1所示。根据SARA量表评估，运动严重程度恶化，表明研究期间疾病显著进展（p<0.0001；表1）。基线神经心理学评估显示，SCA2组在几乎所有指标上的表现都显著差于对照组。在MoCA-B上，SCA2患者的平均得分比对照组低7.58分（p<0.01）。虽然BDEFS-SF（一个黄金标准的执行功能评估工具）未显示出统计学显著的组间差异，但这一发现在其他执行功能评估中并不一致。补充测量——包括MoCA-B的执行功能子功能、画钟测试以及TMT A和B——显示SCA2患者存在明确且显著的执行功能障碍。即时和延迟回忆任务也表现出明显的损伤，其他记忆评估的结果（特别是由BCSB测量的）证实了多种功能的缺陷（表1）。训练前后所有参与者均达到了最低要求的训练频率，由平台使用日志确认。六个月后，他们接受了重复的神经心理学评估。在执行功能和视觉空间处理方面，TMT A部分和B部分的完成时间均显著增加（两者p<0.01），表明处理速度和认知灵活性恶化（表2）。在BDEFS-SF上，在组织维度观察到显著改善（p<0.01），而自我控制维度表现出显著下降（p<0.01）。BDEFS-SF总分保持不变（p=0.866）。相比之下，在BCSB上观察到情景记忆的显著改善，在即时回忆试验1（p<0.05）和试验2（p<0.01）以及延迟回忆（p<0.01）中都有增益（表2）。记忆改善与人口统计学或临床变量（包括教育水平、SARA评分、年龄或病程）无关。唯一的例外是延迟记忆的改善与更大的运动障碍（由SARA评分反映）之间存在中度正相关（r=0.663, p=0.018）。NeuroNation平台根据个人表现自动调整任务难度。然而，对最高难度水平的分析显示，其与神经心理学测试结果没有强相关性。发现了一些中等相关性，主要涉及言语流畅性和自我调节功能。观察到的最强相关性与语义言语流畅性（动物）（r=0.407, p=0.188）相关，但未达到统计显著性。在BDEFS-SF上，在自我调节维度（r = -0.515, p=0.086）和症状维度（r = -0.454, p=0.137）发现了中等相关性。所有其他认知功能与平台表现的相关性为弱或非常弱。
讨论
本研究结果显示，实验组和对照组在多种认知功能上存在统计学上的显著差异，言语记忆、视觉空间记忆和执行功能显著受损。这些发现与描述SCA2患者进行性神经认知衰退的既往文献一致[10, 35]。在认知训练干预后，参与者表现出记忆功能的显著改善，而记忆是干预前受影响最严重的功能之一[10, 22, 23]。然而，执行功能没有观察到有意义的改善，这表明在该人群中，记忆可能对认知训练更为敏感。尽管预期的执行功能显著受损，但只有该功能的特定测量指标显示出变化。值得注意的是，BDEFS-SF中更偏向行为层面的评分在组间具有可比性，这表明SCA2的执行功能障碍可能超出认知任务表现，影响到行为调节和环境适应能力。相比之下，语义和语音言语流畅性测试显示SCA2组存在显著损害[4, 5]。这些发现与Clausi等人[4]、Olivito等人[36]和Rodríguez-Labrada等人[5]的报告一致，他们将语音流畅性确定为小脑相关执行功能障碍的在认知训练干预后，参与者表现出记忆功能的显著改善，而记忆是干预前受影响最严重的功能之一[10, 22, 23]。然而，执行功能没有观察到有意义的改善，这表明在该人群中，记忆可能对认知训练更为敏感。
尽管预期的执行功能显著受损，但只有该功能的特定测量指标显示出变化。值得注意的是，BDEFS-SF中更偏向行为层面的评分在组间具有可比性，这表明SCA2的执行功能障碍可能超出认知任务表现，影响到行为调节和环境适应能力。相比之下，语义和语音言语流畅性测试显示SCA2组存在显著损害[4, 5]。这些发现与Clausi等人[4]、Olivito等人[36]和Rodríguez-Labrada等人[5]的报告一致，他们将语音流畅性确定为小脑相关执行功能障碍的敏感标志，反映了词汇检索、言语计划、抑制控制和反应监测的缺陷。这些损伤被认为是由于影响SCA2患者高级认知过程（包括语言）的皮质-小脑连接中断所致[4]。
在连线测验（TMT）上的表现证实了执行功能障碍的存在，A部分和B部分均显著减慢。主要评估认知灵活性和设置转换的B部分显著受损，支持了执行功能缺陷的存在[27]。尽管运动不协调可能导致表现变慢，但采取了特定措施以尽量减少其对认知测试的混杂影响。值得注意的是，在雷伊-奥斯特里特复杂图形测验中，复制时间被记录但有意排除在评分之外，按照标准化程序进行，从而减少了运动速度对任务表现的影响。这种方法强化了这样一个解释：在TMT上观察到的减慢反映了真正的认知效率低下，而不仅仅是运动功能恶化。
BCSB结果进一步证实了广泛的记忆障碍，支持了先前强调SCA2认知缺陷超越执行功能障碍的研究[37,我继续翻译，从讨论部分中断处接续：
BCSB结果进一步证实了广泛的记忆障碍，支持了先前强调SCA2认知缺陷超越执行功能障碍的研究[37, 38]。言语记忆损害尤为突出，影响了从偶然编码到延迟再认的所有阶段，这加强了关于言语信息编码和巩固受损的假说。在SCA2中，皮质-小脑功能障碍——特别是涉及小脑后部与顶叶和颞叶皮质的连接——可能破坏感觉、空间和记忆信息的整合[37, 38]。
记忆是干预后改善最为显著的认知功能，尤其是在即时和延迟回忆方面。这些结果与先前的发现一致，表明数字认知训练对记忆和推理的影响大于对执行功能的影响[19]。较少依赖执行调控、更多依赖自动化编码和提取的记忆过程，最能从重复的、结构化的训练中获益。BCSB记忆分测验的显著改善支持了编码、巩固和提取能力的增强，而命名能力保持稳定。RCFT结果再次证实了视觉建构组织方面的持续困难，但显示出回忆方面的改善，这与先前将小脑功能障碍与记忆序列和提取策略损害联系起来的研究一致[39]。记忆和执行功能之间的不同反应可能反映了记忆导向任务相较于执行任务更具针对性，而执行任务依赖于更广泛、分布更广的神经网络。在使用NeuroNation平台的PD队列中也报道了类似的训练相关记忆改善[21,22,23]。
在言语流畅性或其他执行功能测量指标上未观察到改善，这与先前的研究一致，表明执行功能——特别是言语启动和抑制控制——对重复性的、低情境依赖的训练反应较差，因为它们依赖于额叶-小脑环路[4, 5]。虽然BDEFS-SF在组织维度上显示出改善，但自我控制维度出现了矛盾的下降，这可能反映了对执行功能缺陷的元认知意识增强，或与训练需求相关的认知疲劳[4, 17, 37]。WASI分测验基本保持稳定，矩阵推理略有增益，表明尽管存在持续的执行功能障碍，但在流体智力方面仍保留了可塑性[19]。
本研究存在若干局限性。相对较小的样本量，加上病程、严重程度和CAG重复长度的异质性，限制了统计能力和泛化性。虽然排除了有明显行为障碍的患者，但所采用的评估工具仅关注抑郁和焦虑症状。因此，较轻的精神病特征、睡眠障碍或其他精神状况可能未被检测到，而这些因素可能潜在影响认知表现。六个月的随访期也可能过短，无法捕捉到细微或长期的认知效应。尽管NeuroNation的自适应算法旨在平衡认知功能，但个体的参与模式可能导致记忆导向任务占比过高，从而可能对执行和视觉空间过程的刺激不足。然而，训练指标与认知结果之间缺乏强相关性表明，疾病阶段、认知储备和动机等因素可能比名义上的任务难度对反应性产生更大的影响。另一个局限性是缺乏多模态生物标志物，这限制了对研究结果进行机制解释的能力。未来的研究应整合神经影像学和体液生物标志物——例如小脑和脑体积测量（特别是Crus I/II）、小脑-丘脑-皮质通路的扩散束成像、静息态功能连接以及神经丝或突触标志物——这可能有助于区分运动和认知的贡献，并识别对干预有反应的患者[14, 35, 37]。
总之，这项研究表明，SCA2患者在多种神经认知功能上表现出认知缺陷，其中记忆功能障碍尤其突出，并且可能通过数字认知训练得到改善。这些发现强调了靶向干预在减轻特定认知缺陷方面的潜在效用。然而，需要更大样本量和更长随访期的进一步纵向研究来证实这些结果，并更全面地评估认知训练对执行功能、注意力、语言、视觉空间处理以及SCA2认知衰退长期轨迹的影响。
数据可用性
在当前研究期间未生成或分析任何数据集。
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