短QT综合征是一种导致年轻人突发心脏骤停的遗传性疾病。近期研究表明，调节碳酸氢盐-氯离子交换的SLC4A3基因突变可能是该疾病的潜在原因。包括德国鲁尔大学研究团队在内的国际研究小组对此进行了深入调查。
研究人员发现了该基因的不同变异如何影响心肌细胞：具体而言，细胞内pH值升高，离子通道的流动发生改变。这一发现有助于为受该疾病影响的患者提供更好的个性化护理。
该研究发表在《欧洲心脏杂志》上。
SQTS如何扰乱心律
为维持血液流动，心肌细胞必须以协调的方式进行收缩和舒张。这一收缩和舒张过程由细胞膜通道中离子有规律地流入和流出所控制。
在短QT综合征（SQTS）病例中，这一过程受到干扰。其中一个后果是心肌细胞收缩和舒张之间的时间缩短——即QT间期或复极化时间缩短，从而中断心脏节律。
"此前，携带SLC4A3基因突变者中动作电位时程缩短、QT间期缩短以及心律失常的潜在机制尚不清楚，"鲁尔大学细胞和转化生理学系心脏病学、心律学研究组组长易卜拉欣·埃尔-巴特拉维博士表示。
探查两种SLC4A3基因变异
研究团队为深入了解情况，研究了两种导致家族性SQTS的SLC4A3基因变异。
研究聚焦于SLC4A3基因中两种先前未描述的变异：p.Arg370Cys和p.Lys531Thr。研究团队从携带该基因的家庭中获取诱导多能干细胞，并生成人类心肌细胞，然后使用CRISPR/Cas9技术纠正突变，产生基因相同的细胞系。
此外，研究人员将描述的突变插入人类胚胎肾细胞（HEK细胞）中。通过一系列测试程序确定这些突变如何改变细胞。在类器官模型中使用了膜片钳、Ca²⁺瞬态成像、单细胞收缩、细胞内pH测量、蛋白质结构分析、免疫染色和光学映射分析。
离子流、pH变化与治疗
带有突变基因的细胞表现出显著缩短的动作电位时程和高频率的心律失常事件。离子通道的流入和流出发生改变：细胞显示L型钙电流（ICa-L）减少，钠钙交换电流（INCX）显著增加。
细胞内pH值大幅升高。研究团队使用氯化铵（NH₄Cl）诱导pH水平升高，与野生型心肌细胞相比。在野生型细胞中，这种处理也导致动作电位时程缩短、INCX增加和ICA-L减少。"我们认为这一切始于细胞内pH值的升高，"埃尔-巴特拉维表示。
奎尼丁和索他洛尔这两种抗心律失常药物延长了突变细胞的动作电位时程，并降低了心律失常的频率。"这一信息对携带SLC4A3基因突变的SQTS患者进行个性化治疗至关重要，"埃尔-巴特拉维表示。
出版详情
孟增辉等人，《在人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中评估SLC4A3相关短QT综合征：心室心律失常和猝死机制》，《欧洲心脏杂志》（2026）。DOI: 10.1093/eurheartj/ehag068
期刊信息：《欧洲心脏杂志》
临床类别
心脏病学 临床遗传学
提供方：鲁尔大学
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